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飲食習(xí)慣和生活方式等因素是結(jié)直腸癌的已知風(fēng)險因素，然而，破壞生物鐘的行為驅(qū)動結(jié)直腸癌的潛在分子機制還是一個謎。

2022年8月10日，加州大學(xué)歐文分校的研究人員在 Science Advances 期刊發(fā)表了題為：Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer 的研究論文。該研究通過新型基因工程小鼠模型和人類患者癌細胞來源的類器官，首次揭示了生物鐘如何影響細胞生長、代謝和腫瘤進展，并證明了生物鐘紊亂與結(jié)直腸癌之間存在先前未知的聯(lián)系，這對于預(yù)防癌癥發(fā)病年輕化具有重要意義。

此前已有研究確定了在正常腸上皮細胞中存在一種交叉調(diào)節(jié)信號，即將Wnt信號通路與時鐘基因聯(lián)系起來，Wnt信號通路是一個復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，其功能最常見于胚胎發(fā)育、分化和增殖，同時它也在結(jié)直腸癌（CRC）等癌癥的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白（APC）的突變會激活Wnt信號通路，并引發(fā)大腸異常隱窩病灶（ACF）和腺瘤的發(fā)展。

在這項新研究中，研究人員開發(fā)了一種新的組織特異性基因工程小鼠模型 （GEMM）來闡明生物鐘紊亂如何連接結(jié)直腸癌發(fā)病機制的分子通路。他們發(fā)現(xiàn)，與單獨破壞APC相比，腸道APC和核心時鐘基因Bmal1的共同作用導(dǎo)致息肉形成在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加。他們還證明了環(huán)境對生物鐘的破壞會加速APC突變，從而增加了GEMM小鼠模型中的腫瘤負擔(dān)。研究人員表示，APC突變也與關(guān)鍵致癌途徑的第二次“命中”有關(guān)，包括Kras、Braf、p53和Smad4。這些突變共同促進了疾病進展。

隨后，研究人員從GEMM小鼠模型中分離出腸隱窩并建立了類器官培養(yǎng)物，以確定生物鐘紊亂對疾病進展的影響。 他們發(fā)現(xiàn)，類器官的數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)（dPCR）和全外顯子組測序顯示，腸道Bmal1的破壞加速了APC點突變、缺失和雜合性丟失（LOH）事件，進而異常激活Wnt信號通路以驅(qū)動類器官的形成和增殖。他們還發(fā)現(xiàn)，APC LOH事件過度活化了c-Myc，這是一個已知的Wnt靶基因，從而驅(qū)動了糖酵解代謝。此外，利用結(jié)腸組織開發(fā)的患者衍生類器官顯示，與來自同一患者的正常類器官相比，腫瘤細胞來源的類器官失去了晝夜節(jié)律。

最后，研究人員利用了癌癥基因組圖譜中512例結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)時鐘基因和Wnt信號通路之間的差異性可以顯著預(yù)測結(jié)直腸癌患者的存活率。這些數(shù)據(jù)均強調(diào)了腸道中生物鐘的重要性，并證實利用GEMM小鼠類器官系統(tǒng)識別的通路在人類中是高度保守的。

此外，研究人員指出，高脂肪飲食可以重新編程晝夜代謝節(jié)律，并與高糖飲食通過調(diào)節(jié)脂肪從頭生成加速結(jié)直腸癌的發(fā)展。在這一過程中，高脂肪飲食似乎通過調(diào)控Wnt信號的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）和法尼醇x受體（FXR）依賴機制增強腸干細胞的干性，從而驅(qū)動腫瘤發(fā)生。但上述機制還需要進一步探索。

綜上，生物鐘的破壞會驅(qū)動APC LOH過度激活Wnt信號，并增強myc依賴的糖酵解代謝，從而加速結(jié)直腸癌的進展，通過飲食和行為破壞生物鐘可能對結(jié)直腸癌在年輕人群中的發(fā)病率有著重要的影響。

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