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腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞對(duì)癌癥的生長(zhǎng)、生存和對(duì)治療的反應(yīng)有重大影響，而腫瘤微環(huán)境中的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞通常與腫瘤進(jìn)展和治療抵抗性有關(guān)，研究表明，這些成纖維細(xì)胞也可能使癌細(xì)胞對(duì)治療敏感。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)莫非特癌癥研究中心和南佛羅里達(dá)大學(xué)的研究人員闡明了這些相互矛盾的研究，并證實(shí)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞可以根據(jù)腫瘤細(xì)胞的類型和用于治療的藥物促進(jìn)或抑制藥物敏感性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年8月16日的Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells”。

通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)，根據(jù)非小細(xì)胞肺癌的類型和用于治療的藥物，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的存在對(duì)腫瘤細(xì)胞有不同的影響。例如，在具有KRAS突變蛋白的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的存在誘發(fā)了對(duì)兩種不同MEK抑制劑的抵抗性。然而，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞使具有EGFR突變蛋白的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對(duì)EGFR抑制劑敏感。但正常的肺部相關(guān)成纖維細(xì)胞從未使細(xì)胞對(duì)藥物治療敏感，這表明癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞分泌以細(xì)胞環(huán)境的方式引起對(duì)藥物治療的不同反應(yīng)的因子。

研究者對(duì)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和正常成纖維細(xì)胞進(jìn)行了比較，他們發(fā)現(xiàn)，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的分泌蛋白水平有變化，這些蛋白是胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）信號(hào)通路的一部分，該通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)、死亡和遷移。具體來(lái)說(shuō)，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌更高水平的抑制IGF信號(hào)傳導(dǎo)的IGF結(jié)合蛋白（IGF binding protein, IGFBP）；以及更低水平的激活I(lǐng)GF信號(hào)傳導(dǎo)的IGF。綜合來(lái)看，這些改變導(dǎo)致了對(duì)IGF信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制作用。

在進(jìn)一步的分析中，這些作者發(fā)現(xiàn)，IGFBP使肺癌細(xì)胞系對(duì)EGFR抑制劑治療敏感，而IGF蛋白則誘發(fā)了對(duì)EGFR抑制劑治療的抵抗性。他們發(fā)現(xiàn)，針對(duì)EGFR抑制劑治療的生存信號(hào)依賴于蛋白IGF1R和FAK，它們都是IGFBP信號(hào)通路的一部分。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)阻斷IGF1R和FAK活性的藥物使EGFR突變肺癌細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑敏感，這表明這種組合方法可能在臨床上有效。

綜上，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌更高水平的IGF蛋白，IGF蛋白則誘發(fā)了對(duì)EGFR抑制劑治療的抵抗性，因此，對(duì)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的治療抵抗性，而且對(duì)它們的腫瘤抑制途徑的機(jī)理理解，可以導(dǎo)致合理設(shè)計(jì)改進(jìn)的治療方法來(lái)模擬這些抑制效果，并可能推遲治療抵抗性的發(fā)生。

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