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免疫檢查點(diǎn)阻滯療法（ICBs）已經(jīng)徹底改變了多種晚期癌癥的治療方法，其中就包括黑色素瘤，然而四分之三的晚期黑色素瘤患者都會(huì)對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻滯療法產(chǎn)生耐受性。腫瘤失去干擾素γ信號(hào)是抵御兩種ICB藥物（抗CTLA-4和抗PD-1）產(chǎn)生耐受性的主要機(jī)制，然而，克服這種耐受性的方法讓研究人員仍然難以捉摸。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Selective suppression of melanoma lacking IFN-γ pathway by JAK inhibition depends on T cells and host TNF signaling”的研究報(bào)告中，來自阿拉巴馬大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了一種潛在的靶點(diǎn)，或能利用臨床批準(zhǔn)的藥物魯索替尼（ruxolitinib）來抑制對(duì)ICB耐受的黑色素瘤。

人類黑色素瘤中干擾素γ信號(hào)的缺失或許是由干擾素γ信號(hào)通路中基因的功能失調(diào)所引起的，然而，在小鼠模型中，敲除突變或許并不能揭示腫瘤細(xì)胞中的干擾素γ信號(hào)的缺失如何調(diào)節(jié)腫瘤浸潤性T細(xì)胞（TILs）的活性，因?yàn)檫@些模型仍然會(huì)含有一些干擾素γ信號(hào)；腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞對(duì)于癌癥的控制非常重要，因?yàn)槠淠軒椭鷻z測(cè)并破壞腫瘤；然而，作為一種反擊，癌癥就會(huì)學(xué)習(xí)如何通過提高細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)蛋白來躲避這種破壞，而這些表面蛋白則能向腫瘤浸潤的T細(xì)胞發(fā)送“關(guān)閉”信號(hào)。

因此，研究人員通過敲除干擾素γ信號(hào)的受體基因開發(fā)了一種更為潔凈的小鼠黑色素瘤模型，他們利用這種改進(jìn)型的模型（IFNγR1KO）來探究癌細(xì)胞對(duì)ICB療法的耐受性機(jī)制，以及IFNγR1KO黑色素瘤如何改變腫瘤浸潤T細(xì)胞對(duì)ICBs的反應(yīng)。與非敲除的黑色素瘤相比，小鼠IFNγR1KO黑色素瘤或能表現(xiàn)出腫瘤浸潤T細(xì)胞水平的降低，比如CD8 殺傷性T細(xì)胞等；而且腫瘤浸潤T細(xì)胞還能降低抵御腫瘤的免疫反應(yīng)，這或許就表明，黑色素瘤中正常的干擾素γ信號(hào)或許在塑造腫瘤浸潤T細(xì)胞上扮演著重要角色，通過證實(shí)這些臨床發(fā)現(xiàn)，研究人員對(duì)來自癌癥基因組圖譜中人類黑色素瘤的數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶干擾素γ信號(hào)減弱的黑色素瘤或許會(huì)降低T細(xì)胞特征基因的表達(dá)，這就表明T細(xì)胞浸潤和功能水平的降低。

從機(jī)制上來講，IFNγR1KO小鼠黑色素瘤中或許存在一種持續(xù)性激活的蛋白酪氨酸激酶王闊，其以激活的JAK1/2激酶為中心，這種細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路或許能通過激活的mTOR信號(hào)所介導(dǎo)。魯索替尼是一種JAK1/2的抑制劑，研究者發(fā)現(xiàn)，該藥物能抑制IFNγR1KO黑色素瘤的癌癥生長，但并不會(huì)影響對(duì)照模型黑色素瘤的生長；實(shí)驗(yàn)性地剔除T細(xì)胞或宿主腫瘤壞死因子信號(hào)或能完全廢除魯索替尼的效應(yīng)，這或許就讓研究人員得出結(jié)論，魯索替尼對(duì)IFNγR1KO黑色素瘤的抑制效應(yīng)依賴于T細(xì)胞和宿主細(xì)胞因子腫瘤壞死因子；此外研究者還發(fā)現(xiàn)，魯索替尼能通過重編程腫瘤浸潤的T細(xì)胞（而不是直接通過殺滅腫瘤細(xì)胞）來介導(dǎo)其治療性效應(yīng)。

目前他們正在通過深入研究揭示對(duì)JAK1/2的抑制是否能作為一種繞過黑色素瘤患者對(duì)ICB療法耐受的新型策略，這目前是一個(gè)非常迫切的未滿足的醫(yī)療需求。

綜上，本文研究結(jié)果揭示了腫瘤內(nèi)在的干擾素γ信號(hào)在塑造腫瘤浸潤T細(xì)胞上的重要角色，同時(shí)也揭示了一種能繞過干擾素γ信號(hào)缺陷的黑色素瘤抵御ICB療法的一種新型靶向性療法。

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