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RAS（KRAS，NRAS和HRAS）是癌癥中最常見的突變基因家族，約17%的實(shí)體瘤存在KRAS突變。KRAS突變是已知的三種最致命癌癥——肺癌、結(jié)腸直腸癌和胰腺癌的重要驅(qū)動(dòng)因素。然而，KRAS突變和腫瘤免疫逃逸的關(guān)系研究進(jìn)展緩慢。近日，南京大學(xué)陳熹、閆超及南京醫(yī)科大學(xué)尹榮聯(lián)合課題組在 Journal of Clinical Investigation 期刊發(fā)表了題為：Oncogenic KRAS signaling drives evasion of innate immune surveillance in lung adenocarcinoma by activating CD47  的研究論文，該研究揭示了肺腺癌中KRAS突變通過激活CD47進(jìn)而逃避先天免疫系統(tǒng)監(jiān)視的新機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)收集了肺腺癌患者的臨床樣本，分離出腫瘤細(xì)胞后和體外誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)KRAS突變病人的腫瘤細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬不敏感；KRAS-G12C突變的H358細(xì)胞系也有同樣現(xiàn)象。然后，研究團(tuán)隊(duì)使用了3種小鼠肺癌模型（H358原位植瘤和2種KRAS突變驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)基因小鼠原發(fā)肺癌模型），在體內(nèi)水平檢測(cè)了KRAS突變的肺癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的互作情況，發(fā)現(xiàn)在腫瘤進(jìn)展的早期巨噬細(xì)胞具備吞噬腫瘤細(xì)胞的能力，但隨著腫瘤的進(jìn)展，巨噬細(xì)胞的吞噬作用逐漸弱化甚至消失。以上實(shí)驗(yàn)在體外和體內(nèi)驗(yàn)證了KRAS突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤天然免疫逃逸現(xiàn)象。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還檢測(cè)了肺腺癌患者臨床樣本中CD47的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CD47在KRAS突變腫瘤中的表達(dá)量相對(duì)KRAS野生型腫瘤更高。在KRAS驅(qū)動(dòng)的肺癌小鼠模型中，敲降CD47可顯著提高巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，表明CD47是KRAS驅(qū)動(dòng)肺癌細(xì)胞抗巨噬細(xì)胞吞噬作用的必要條件。

在探究KRAS突變上調(diào)CD47表達(dá)的分子機(jī)制的過程中，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)CD47存在由miR-34a介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控現(xiàn)象，接下來驗(yàn)證了KRAS突變對(duì)miR-34a的負(fù)調(diào)控作用，隨后通過一系列的分子生物學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，該課題組證明突變的KRAS通過激活PI3K-STAT3信號(hào)從而抑制miR-34a的表達(dá)，進(jìn)而緩解miR-34a對(duì)CD47的轉(zhuǎn)錄后抑制作用，最終導(dǎo)致CD47在肺腺癌細(xì)胞中出現(xiàn)異常的高表達(dá)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)通過檢測(cè)三個(gè)獨(dú)立的肺腺癌樣本陣列（約300例肺腺癌樣本），證實(shí)KRAS突變狀態(tài)與CD47表達(dá)呈正相關(guān)。同時(shí)，該課題組利用KRAS-G12C抑制劑AMG-510在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對(duì)新發(fā)現(xiàn)的KRAS-CD47信號(hào)通路進(jìn)行抑制，發(fā)現(xiàn)AMG-510可顯著降低CD47的表達(dá)，并且增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，最終恢復(fù)機(jī)體的先天免疫監(jiān)控能力。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中KRAS突變可驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞膜上CD47的高表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，從而導(dǎo)致腫瘤的先天免疫逃逸，這一發(fā)現(xiàn)首次將KRAS突變和腫瘤的天然免疫逃逸聯(lián)系起來，不僅揭示了KRAS突變驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，也為正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的CD47抗體藥物提供了新的生物標(biāo)志物，還為KRAS抑制劑和CD47抗體藥物的聯(lián)合用藥提供了理論指導(dǎo)。

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