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近日，來自華東師范大學(xué)的研究者們?cè)贑lin Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“Selectively targeting STAT3 using a small molecule inhibitor is a potential therapeutic strategy for pancreatic cancer”的文章，該研究工作展示了一流的選擇性STAT3抑制劑WB436B，作為治療胰腺癌的潛在候選藥物。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)是一種潛在的細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，屬于STAT家族蛋白。在細(xì)胞因子、生長因子等信號(hào)的刺激下，STAT3被結(jié)構(gòu)性激活，支持腫瘤細(xì)胞的存活、生長、遷移、耐藥和免疫逃避。STAT3信號(hào)通路的激活與疾病進(jìn)展和預(yù)后不良密切相關(guān)，因此STAT3是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)已被證明是治療胰腺癌的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。然而，選擇性靶向小分子的STAT3仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題。

研究者通過基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和直接結(jié)合實(shí)驗(yàn)，篩選出130多萬個(gè)化合物，以確定STAT3抑制劑的特異性。通過誘導(dǎo)FIT分子對(duì)接模擬、Rosetta配基計(jì)算和定點(diǎn)突變對(duì)WB436B結(jié)合的氨基酸殘基進(jìn)行了驗(yàn)證。另外，研究者通過微量熱電泳法、表面等離子體共振法、體外激動(dòng)法、RNA測(cè)序法和選擇性細(xì)胞生長抑制法檢測(cè)WB436B的靶向效應(yīng)。在四種動(dòng)物模型上進(jìn)行體內(nèi)研究，以評(píng)估WB436B對(duì)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的影響。

與其他STAT家族蛋白相比，WB436B能選擇性地與STAT3結(jié)合，體外抗腫瘤活性比具有代表性的STAT3抑制劑提高10-1000倍。WB436B選擇性地抑制STAT3-Tyr705的磷酸化、STAT3靶基因的表達(dá)以及STAT3依賴的胰腺癌細(xì)胞的活力。WB436B能顯著抑制體內(nèi)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，延長荷瘤小鼠的生存時(shí)間。機(jī)制研究表明，WB436B在STAT3Src同源2(SH2)區(qū)有獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)。

綜上所述，本研究提出WB436B是一種高效和選擇性的STAT3抑制劑，在體內(nèi)和體外都能顯著抑制胰腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。此外，在臨床前胰腺癌模型中，WB436B可使PDX腫瘤完全消退，并顯著延長小鼠的生存時(shí)間。本研究的結(jié)果為支持STAT3作為治療胰腺癌的藥物靶點(diǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并評(píng)價(jià)了WB436B作為胰腺癌治療的潛在候選者。

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