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近日，來自加拿大北方生物公司的研究者們?cè)贑lin Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“Therapeutic targeting of LIF overcomes macrophage mediated immunosuppression of the local tumor microenvironment ”的文章，該研究揭示了白血病抑制因子LIF靶向治療克服巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的局部腫瘤微環(huán)境免疫抑制的機(jī)制，并開發(fā)和測(cè)試了LIF抑制劑用于癌癥治療。

白血病抑制因子(LIF)是一種包括IL-6、IL-11、抑癌素M(OSM)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNF)、心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(CT-1)和心肌營(yíng)養(yǎng)素樣細(xì)胞因子(CLCF-1)在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，LIF信號(hào)通過細(xì)胞表面異二聚體糖蛋白130(Gp130)/LIF受體(LIFR)復(fù)合體，受體復(fù)合體的激活可誘導(dǎo)JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR和MAPK等下游信號(hào)通路。白血病抑制因子(LIF)是一種多功能細(xì)胞因子，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

LIF與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)在跨越22個(gè)實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥的7769個(gè)腫瘤樣本中的特征有關(guān)。在人類腫瘤中，LIF受體(LIFR)在巨噬細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)，LIF治療促使巨噬細(xì)胞獲得免疫抑制能力。MSC-1通過結(jié)合與LIF上gp130受體結(jié)合位點(diǎn)重疊的表位，有效地抑制了LIF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。MSC-1在體內(nèi)顯示出單一治療效果，并驅(qū)動(dòng)TAMS在同基因結(jié)腸癌小鼠模型中獲得抗腫瘤和促炎功能。聯(lián)合使用MSC-1和抗PD1可以在相當(dāng)大比例的治療小鼠中產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)和長(zhǎng)期無瘤存活。

研究者測(cè)試了LIF表達(dá)與代表調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的多個(gè)過程的轉(zhuǎn)錄本簽名之間的關(guān)聯(lián)，隨后研究者開發(fā)了一種高親和力的治療性抗體MSC-1，它可以有效地抑制LIF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并測(cè)試了它在癌癥動(dòng)物模型中的免疫活性。

總體而言，有一個(gè)令人信服的理由來開發(fā)和測(cè)試LIF抑制劑用于癌癥治療。為此，研究者最近完成了第一階段劑量升級(jí)，以仔細(xì)評(píng)估MSC-1(NCT03490669)的安全性、作用機(jī)制和初步抗腫瘤活性。作為這項(xiàng)試驗(yàn)的一部分，對(duì)收集的樣本進(jìn)行表征將確定MSC-1對(duì)TAMS和CD8 T細(xì)胞的影響，并擴(kuò)大對(duì)人類對(duì)MSC-1作用機(jī)制的理解。

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