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近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Discovery上題為“Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種攻擊難以靶向作用的致癌基因突變KRAS（在近乎30%的人類癌癥中都存在）的小分子抑制劑或能成功促進(jìn)胰腺癌臨床前模型機(jī)體中的腫瘤萎縮并阻斷癌癥的生長，這種藥物分子或許能作為后期科學(xué)家們開展臨床試驗的強(qiáng)有力的候選藥物。

近乎90%的胰腺癌都是由KRAS突變所引起的，KRAS是人類多種癌癥類型中最常見的癌基因，首個針對KRAS的靶向性療法去年獲批用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者，但僅有2%的胰腺癌會表達(dá)這類突變，大約36%的攜帶KRAS突變的胰腺癌都是KRAS G12D的突變類型。

本研究中，研究人員使用Mirati Therapeutics公司所開發(fā)的MRTX1133小分子抑制劑能特異性地靶向作用KRAS G12D，他們還在Nature Medicine雜志上發(fā)表文章并闡述了這種小分子抑制劑的作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，KRAS抑制劑不僅能直接靶向作用癌細(xì)胞，還能意外地與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用從而產(chǎn)生一種持久的治療反應(yīng)，這一點非常重要，因為癌癥最終會找到一種方法來逃避大多數(shù)的靶向性治療。

胰腺導(dǎo)管腺癌具有特別密集的腫瘤微環(huán)境，這就會導(dǎo)致其對療法產(chǎn)生一定的耐受性。在KRAS G12C的研究和其它靶向性療法的研究中，癌細(xì)胞耐受性會發(fā)生，因此，我們應(yīng)該考慮如何結(jié)合這些藥物以便腫瘤不會復(fù)發(fā)，本文研究發(fā)現(xiàn)提供了一定的證據(jù)表明，免疫療法或許能作為KRAS G12D抑制劑的合作伙伴。隨后研究人員評估了MRTX1133對宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響效應(yīng)，因為本文研究中所使用的這類模型能促進(jìn)腫瘤在植入到其它健康小鼠機(jī)體后自發(fā)地演變，從而就有可能解釋藥物對周圍腫瘤微環(huán)境（TME）的影響。

研究者發(fā)現(xiàn)，這種藥物能促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞水平的增加，從而改善MRTX1133的反應(yīng)深度和持續(xù)時間，研究人員所觀察到的所有完全緩解都會伴隨T細(xì)胞所介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力，在缺失T細(xì)胞的小鼠中，MRTX1133所產(chǎn)生的效應(yīng)往往是短暫的，而且腫瘤會生長地更快，這些研究結(jié)果表明，MRTX1133或能與免疫療法相結(jié)合來改善患者對療法的長期反應(yīng)并使得癌癥不再復(fù)發(fā)。研究人員表示，KRAS G12D抑制劑或許會很快進(jìn)入臨床試驗階段，而如今KRAS正在“投降”，研究人員也知道免疫系統(tǒng)能夠看到它了。

綜上，本文研究結(jié)果證實了在免疫活性較強(qiáng)的KRASG12D突變的PDAC模型中小分子抑制及MRTX1133的治療特異性、有效性和療效，并為臨床試驗提供了一定的依據(jù)，還能作為一種新型平臺幫助調(diào)查組合性療法在治療PDAC上的療效。

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