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一篇發(fā)表在Nat Metab期刊上的題為"Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma"的論文，來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所等機構(gòu)的研究人員首次對HCC隊列進行了乳酸化組（lactylome）分析，對底物蛋白的關(guān)鍵乳酸化位點進行了功能研究，并揭示了HCC中新的代謝適應(yīng)機制。

乳酸可以驅(qū)動組蛋白賴氨酸乳酸化（lysine lactylation, Kla）的形成，這是一種新的翻譯后修飾，在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用，為乳酸的非代謝功能提供了新的見解。肝臟是糖脂代謝的關(guān)鍵器官之一，因此，肝臟的多種病變都與代謝異常密切相關(guān)，HCC中高水平的乳酸是否會驅(qū)動蛋白（特別是非組蛋白）發(fā)生Kla，以及這種蛋白修飾如何影響HCC的發(fā)展，目前還不清楚。

研究者們從乙肝病毒（HBV）相關(guān)HCC患者中共收集了52份腫瘤和鄰近肝臟組織樣本，進行了深入的乳酸化組和蛋白質(zhì)組分析，并成功鑒定出9275個Kla位點和9140種蛋白。值得注意的是，9256個Kla位點位于非組蛋白上，這表明Kla可能參與了組蛋白上的轉(zhuǎn)錄調(diào)控之外的更廣泛的生物學(xué)功能。重要的是，Kla優(yōu)先影響參與重要代謝途徑---包括碳水化合物代謝、三羧酸（TCA）循環(huán)、氨基酸代謝、脂肪酸代謝和核苷酸代謝---的酶。此外，這些代謝途徑中的蛋白上的Kla水平較高，與HCC的侵襲性臨床特征和驅(qū)動突變密切相關(guān)。

通過整合臨床數(shù)據(jù)和乳酸化組數(shù)據(jù)，這些作者發(fā)現(xiàn)，在更具侵襲性的增生性HCC亞型患者的腫瘤組織中，ATP代謝相關(guān)的腺苷酸激酶2（adenylate kinase 2, AK2）的Kla水平較高，與較差的預(yù)后有關(guān)，這可能由致癌信號通路的上調(diào)和肝臟特定的代謝相關(guān)途徑和p53途徑的下調(diào)來解釋，而且具有較高水平的乳酸化AK2的患者更可能發(fā)生腫瘤栓塞（tumor thrombosis）。

此外，這些作者進行了一系列細胞水平的實驗，證實AK2的K28乳酸化抑制了它的激酶活性，導(dǎo)致細胞內(nèi)能量中斷，促進了HCC細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明，Kla在調(diào)節(jié)細胞代謝方面起著關(guān)鍵作用，并可能通過異常代謝促進HCC的進展。

總之，這項新的研究首次系統(tǒng)全面地描繪了HCC組織中發(fā)生Kla的蛋白底物，揭示了Kla在細胞代謝中起著廣泛而關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，并通過實驗驗證了Kla調(diào)節(jié)代謝相關(guān)蛋白功能的能力，展示了對HCC疾病進展和治療干預(yù)的新認識。

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