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2023年1月16日，浙江大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學院/浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院/國家基礎科學中心許大千/呂志民團隊在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：Nucleus-exported CLOCK acetylates PRPS to promote de novo nucleotide synthesis and tumor growth 的研究論文，該研究揭示了生長因子受體激活阻斷了轉(zhuǎn)錄因子CLOCK的生物鐘調(diào)控功能，并賦予其調(diào)節(jié)核酸合成的重要作用。

哺乳動物的生物鐘在分子水平上由延遲轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路（time-delayed transcription-translation feedback loop, TTFL）構(gòu)成：在正常細胞中，白天CLOCK與BMAL1結(jié)合形成異二聚體，作為正向調(diào)控元件結(jié)合到E-BOX上，促進下游靶基因（包括Per和Cry）的轉(zhuǎn)錄；在晚上，PER與CRY在胞質(zhì)中累積形成PER/CRY異二聚體，達到一定閾值濃度后可轉(zhuǎn)移至細胞核，反向抑制CLOCK/BMAL1的活性，因此形成了晝夜節(jié)律基因轉(zhuǎn)錄的規(guī)律性調(diào)節(jié)。然而，腫瘤細胞中生長因子受體激活是否影響晝夜節(jié)律生物鐘調(diào)節(jié)尚不清楚。

肝癌細胞中胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）激活的情況下，CK2能夠磷酸化CLOCK S106位點，促使CLOCK/BMAL1復合物的解聚，從而抑制了它們所調(diào)控的下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，打斷了生物鐘的晝夜規(guī)律性調(diào)節(jié)。與此同時，CLOCK被磷酸化后構(gòu)象發(fā)生改變，暴露其出核信號序列（nuclear export signal，NES），使一部分CLOCK由細胞核轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)。出核后的CLOCK可以發(fā)揮蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的非經(jīng)典功能乙�；�核酸合成的限速酶PRPS1/2的K29，該位點的乙酰化抑制了原本由HSC70介導的PRPS1/2溶酶體途徑的降解，提高了PRPS1/2的蛋白穩(wěn)定性，加快了肝癌細胞核酸的從頭合成速率，進而促進了肝癌的發(fā)生發(fā)展。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了CLOCK由經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄因子功能向非經(jīng)典的蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶功能轉(zhuǎn)換的分子開關(guān)，揭示了腫瘤細胞生物鐘的紊亂與DNA/RNA合成之間的相互關(guān)系與機制關(guān)聯(lián)，為靶向腫瘤生物鐘的紊亂與核酸代謝異常的抗腫瘤藥物研發(fā)奠定了理論基礎。

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