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近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition”的研究報告中，來自紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究識別出了驅(qū)動肺部鱗狀細胞癌發(fā)生的特殊基因，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)治療這類癌癥的新型療法。

肺部鱗狀細胞癌（LUSC）代表了肺癌的一個主要亞型，其治療選擇非常有限，KMT2D是這類肺癌中最頻繁發(fā)生突變的基因之一（大約20%的比例），研究人員發(fā)現(xiàn)，剔除KMT2D基因或許會誘發(fā)稱之為類器官的復雜培養(yǎng)物中正常的肺部細胞轉(zhuǎn)化為肺部鱗狀細胞癌細胞。

KMT2D能調(diào)節(jié)促使蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(tyrosine phosphatases)構(gòu)建的基因的活性，酪氨酸磷酸酶能抑制通過另一種稱之為受體酪氨酸激酶（RTKs，receptor tyrosine kinases）所發(fā)出的促細胞生長信號，名為EGFR和ERBB2的兩種RTKs已知會參與RTK-RAS信號通路的異常激活，其中一個分子開關(guān)會被卡在開啟的模式下，從而就會導致細胞不斷繁殖并成為癌癥的一部分。

這項研究中，研究人員識別出了KMT2D能作為肺部鱗狀細胞癌發(fā)生的關(guān)鍵因素，同時其還能提供關(guān)鍵的線索幫助揭示如何靶向作用KMT2D缺失的肺部鱗狀細胞癌，引起該基因促進癌癥發(fā)生的相同遺傳改變還會產(chǎn)生對靶向相關(guān)通路的當前藥物敏感的腫瘤。本文研究證實了此前的研究結(jié)果，即KMT2D基因能編碼一種特殊蛋白—組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其能確定酪氨酸磷酸酶基因能被試圖讀取它的細胞機器所獲取的程度。

鑒于科學家們對肺部鱗狀細胞癌發(fā)生機制有了更好地理解，于是他們開始選擇在小鼠中進行研究來檢測名為SHP2抑制劑SHP099 和泛ERBB抑制劑阿法替尼的兩種藥物組合的治療效力。ERBB會因KMT2D信號缺陷而變得更加活躍，而SHP酶則能促使RTK-KAS通路上升，這與EGFR和ERBB2很像，其會因KMT2D的缺失而變得更加活躍，研究人員推測，當旨在抑制SHP的實驗性藥物與ERBB抑制劑一起使用時，或許就會抵抗KMT2D缺失所產(chǎn)生的影響效應。

研究者發(fā)現(xiàn)，這種藥物組合能減緩KMT2D缺失的肺部鱗狀細胞癌小鼠機體中肺部腫瘤的生長，同時對于攜帶KMT2D突變的人類肺部鱗狀細胞癌腫瘤衍生的小鼠腫瘤也具有類似的減緩效應。目前他們在臨床試驗中檢測了多種SHP2抑制劑，而且阿法替尼已經(jīng)開始使用了，本文研究結(jié)果證明了在KMT2D缺失的肺部鱗狀細胞癌患者中測試這些療法的臨床試驗的設(shè)計。

綜上，本文研究結(jié)果識別出KMT2D或許能作為機體肺部鱗狀細胞癌發(fā)生的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)節(jié)子，而且KMT2D的缺失還會使得肺部鱗狀細胞癌在治療上容易受到RTK-RAS抑制的影響。

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