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2023年3月3日，來自阿姆斯特丹大學(xué)的研究者們在J Exp Clin Cancer Res.雜志上發(fā)表了題為“Subtype-specific kinase dependency regulates growth and metastasis of poor-prognosis mesenchymal colorectal cancer”的文章，該研究證明了CMS4細(xì)胞系和人類來源的類器官對PAK 1組家族激酶的抑制敏感，這為CRC的預(yù)后不良亞型提供了一種潛在的新療法。

結(jié)直腸癌（CRC）可分為四種常見的分子亞型（CMS），每一種都具有不同的生物學(xué)特征。CMS4與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和基質(zhì)浸潤有關(guān)，而臨床上其特征是對輔助治療的反應(yīng)較低，轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的發(fā)生率較高，因此預(yù)后不佳。

為了了解間充質(zhì)亞型的生物學(xué)并揭示特定的脆弱性，對14個(gè)亞型CRC細(xì)胞系進(jìn)行了大規(guī)模CRISPRCas9脫落篩選，以揭示所有CMS中的必需激酶。CMS4細(xì)胞對p21活化激酶2（PAK2）的依賴性在獨(dú)立的2D和3D體外培養(yǎng)物以及評估肝臟和腹膜原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性生長的體內(nèi)模型中得到了驗(yàn)證，TIRF顯微鏡用于揭示PAK2缺失時(shí)的肌動蛋白細(xì)胞骨架動力學(xué)和局灶性粘附定位，隨后進(jìn)行功能測定以確定改變的生長和侵襲模式。

PAK2被鑒定為間充質(zhì)亞型CMS4在體外和體內(nèi)生長所唯一需要的關(guān)鍵激酶，PAK2在細(xì)胞附著和細(xì)胞骨架重排中發(fā)揮重要作用。PAK2的缺失或抑制損害了CMS4細(xì)胞中的肌動蛋白細(xì)胞骨架動力學(xué)，因此顯著降低了侵襲能力，而這對CMS2細(xì)胞來說是可有可無的，這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性得到了從CMS4細(xì)胞中缺失PAK2阻止體內(nèi)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的觀察結(jié)果的支持。此外，當(dāng)CMS4腫瘤細(xì)胞缺乏PAK2時(shí)，腹膜轉(zhuǎn)移模型中的生長受到阻礙。

綜上所述，PAK2在CMS4細(xì)胞系的肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑中起著關(guān)鍵作用，此外，CMS4細(xì)胞系和人類來源的類器官對PAK 1組家族激酶的抑制敏感，這為CRC的預(yù)后不良亞型提供了一種潛在的新療法。

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