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2023年3月8日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Neoantigen-targeted CD8+ T-cell responses with PD-1 blockade therapy”的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究首次識別并分析了免疫細(xì)胞“看到”癌細(xì)胞并對其產(chǎn)生反應(yīng)的步驟，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助闡明為何有些療法對特定癌癥患者有效，對其它患者則無效。

研究人員利用基因編輯技術(shù)觀察了接受抗PD-1檢查點抑制劑免疫療法的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者機體的免疫反應(yīng)，盡管稱之為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞能檢測癌細(xì)胞中的突變并對其進(jìn)行清除，從而讓正常細(xì)胞免受傷害，但癌細(xì)胞通常會躲避宿主機體的免疫系統(tǒng)，檢查點抑制劑能被設(shè)計地改善T細(xì)胞識別并攻擊癌細(xì)胞的能力。基于當(dāng)前研究結(jié)果，研究人員就能確切知道特定的患者機體的免疫系統(tǒng)在其癌癥中能識別出什么東西從而將其與正常細(xì)胞進(jìn)行有效區(qū)分并對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。

研究人員表示，當(dāng)免疫療法有效時，其能引導(dǎo)多樣化的T細(xì)胞抵御腫瘤中一小部分被選定的突變，在治療過程中這些T細(xì)胞反應(yīng)能在腫瘤和血液中不斷擴(kuò)大和發(fā)展，接受療法失敗的患者能表現(xiàn)出抵御腫瘤中類似突變數(shù)量減少的T細(xì)胞反應(yīng)，但這些免疫反應(yīng)并不太集中，而且在療法過程中也并不會擴(kuò)大。本文研究結(jié)果表明，并未對療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者機體中仍然會誘導(dǎo)產(chǎn)生一種腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)，這些T細(xì)胞能潛在被分離，而且其免疫受體也能被用來對更大數(shù)量的T細(xì)胞進(jìn)行遺傳性修飾從而使其重新抵御患者機體的腫瘤，這些T細(xì)胞能在培養(yǎng)基中被擴(kuò)大并被重新輸注回患者體內(nèi)來幫助治療腫瘤。

在所研究的11名患者中，有7名患者對PD-1的阻滯產(chǎn)生了反應(yīng)，而4人并未產(chǎn)生反應(yīng)。腫瘤中突變的數(shù)量在3507至31之間，盡管范圍如此之廣，但在腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞中所觀察到的突變的數(shù)量卻在13至1之間；在其中1名能對療法產(chǎn)生臨床效益的患者中，患者機體的反應(yīng)是多樣化的，在血液和腫瘤中所分離出了不同突變的特異性T細(xì)胞，其突變范圍在61至7之間，相比之下，在缺失對療法反應(yīng)的患者中，研究人員僅發(fā)現(xiàn)了14至2個不同的T細(xì)胞。在對療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者中，研究人員能在整個治療過程中從患者的血液和腫瘤中分離出腫瘤反應(yīng)性的T細(xì)胞，但在沒有產(chǎn)生反應(yīng)的患者中，T細(xì)胞并不會被反復(fù)檢測到。研究結(jié)果表明，無論是否產(chǎn)生反應(yīng)，來自所有患者機體T細(xì)胞的免疫受體都能重新引導(dǎo)免疫細(xì)胞針對腫瘤的特異性，從而就會產(chǎn)生一定的抗腫瘤活性。

綜上，本文研究結(jié)果表明，有效的抗PD-1免疫療法往往與腫瘤和血液中存在的多克隆CD8+ T細(xì)胞有關(guān)，而這些細(xì)胞對于有限數(shù)量的免疫顯性突變具有一定的特異性，且其會隨著時間延續(xù)被反復(fù)識別出來。

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