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 2023年6月8日，一篇發(fā)表在 Cancer Cell 期刊上的題為：Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia 的研究論文，來自澳大利亞弗林德斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的特定環(huán)狀RNA（circRNA）可以附著在細(xì)胞DNA上，形成環(huán)狀RNA-DNA雜合體（circR Loop），進(jìn)而導(dǎo)致DNA突變，是一種誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的源自體內(nèi)的新機(jī)制。

環(huán)狀RNA（circRNA）是一類具有共價閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的單鏈RNA分子非編碼RNA，其在細(xì)胞中普遍存在，通常是由蛋白編碼基因外顯子的反向剪接形成。腫瘤發(fā)生的第一步是獲得一系列基因突變來啟動和維持惡性腫瘤。急性白血病的發(fā)生就是典型例子，在所有急性白血病中，大約5%-10%的患者中存在混合譜系白血病基因與超過100個已知易位伴侶基因之一發(fā)生染色體易位，產(chǎn)生強(qiáng)效致癌的基因融合，而在白血病嬰兒中，這一比例超過70%。這些易位伴侶基因譜，被稱為MLL重組組（MLL recombinome）。許多研究顯示環(huán)狀RNA與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，通常認(rèn)為，環(huán)狀RNA主要通過作為miRNA的海綿、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、編碼多肽在癌癥等疾病中發(fā)揮調(diào)控作用。

  環(huán)境和遺傳因素一直被認(rèn)為是癌癥的主要原因，而這項(xiàng)革命性發(fā)現(xiàn)提出了內(nèi)源RNA指導(dǎo)的DNA損傷（ER3D），開創(chuàng)了一個全新的醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域。這項(xiàng)研究提出了第一個例子——我們體內(nèi)存在的遺傳性分子有能力使我們的DNA發(fā)生突變，并從內(nèi)部啟動癌癥，這也為在早期使用這些分子作為治療靶點(diǎn)和疾病標(biāo)志打開了大門，在這一階段治愈癌癥的可能性要高出很多。  

研究團(tuán)隊(duì)對比分析了患有急性白血病的嬰兒和沒有任何血液疾病的嬰兒的血液檢測結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在白血病癥狀出現(xiàn)之前，一種特定的環(huán)狀RNA（circRNA）在出生時的水平要高得多。某些個體細(xì)胞中circRNA分子的豐度是它們產(chǎn)生這些特定致癌基因的主要決定因素。 環(huán)狀RNA可以在一系列細(xì)胞的不同位置與DNA結(jié)合，通過在特定位點(diǎn)與DNA結(jié)合，這些環(huán)狀RNA會引起一系列變化，最終導(dǎo)致DNA鍛煉。而細(xì)胞為了生存就必須去修復(fù)這些DNA，但這種修復(fù)并不總是完美的，可能會在修復(fù)過程中出現(xiàn)一些小的錯誤，例如一些堿基的錯誤，還可能導(dǎo)致大片段的更具毀滅性的突變。多個環(huán)狀RNA還可能協(xié)同作用導(dǎo)致DNA在多個位點(diǎn)斷裂，導(dǎo)致染色體易位、基因融合，將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。 

該研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA在MLL重組組中富集，它們可以結(jié)合DNA，在其同源位點(diǎn)形成環(huán)狀RNA-DNA雜合體（circR Loop）。這些circR Loop促進(jìn)轉(zhuǎn)錄暫停、蛋白酶體抑制、染色質(zhì)重組和DNA斷裂。 更重要的是，在小鼠白血病異種移植模型中，過表達(dá)環(huán)狀RNA會導(dǎo)致基因組位點(diǎn)的共定位，模擬MLL重組組的臨床相關(guān)染色體易位的重新產(chǎn)生，并加速疾病發(fā)作。這些由環(huán)狀RNA作用產(chǎn)生的基因融合發(fā)生在白血病中眾所周知的突變熱點(diǎn)區(qū)域。這些研究結(jié)果為白血病中內(nèi)源性RNA致癌物導(dǎo)致染色體易位提供了基本見解。

  研究團(tuán)隊(duì)還表示，ER3D不局限于白血病，還適用于其他癌癥和人類疾病。研究團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)研究環(huán)狀RNA在癌癥和其他疾病中的作用。

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