欧美综合在线观看一区二区-日韩免费av区二区电影-中文字幕免费在线一区二区-胜肽和玻色因哪个抗老效果好

2023年6月1日，來自南京中醫(yī)藥大學的研究者們在Br J Pharmacol.雜志上發(fā)表了題為“Emodin promotes hepatic stellate cell senescence and alleviates liver fibrosis via Nur77-mediated epigenetic regulation of GLS1”的文章，該研究揭示了大黃素通過Nur77介導的GLS1表觀遺傳調(diào)控促進肝星狀細胞衰老和減輕肝纖維化。

肝星狀細胞(HSCs)的激活在肝纖維化形成過程中起著關(guān)鍵作用，活化的HSCs產(chǎn)生細胞外基質(zhì)(ECM)的能力增強，積聚在肝臟并破壞肝臟結(jié)構(gòu)，活化的HSCs可以被誘導經(jīng)歷細胞衰老，這與肝纖維化有關(guān)。新的證據(jù)表明，活化的HSCs的衰老可以減少ECM的分泌，增強免疫監(jiān)視。因此，肝星狀細胞(HSCs)的衰老限制了肝纖維化，誘導活化的HSCs衰老可能是一種很有前途的抗纖維化策略。

研究者用多種細胞和分子生物學方法研究了人HSC-Lx2細胞的衰老、谷氨酰胺分解代謝產(chǎn)物、Nur77核轉(zhuǎn)位、谷氨酰胺酶1(GLS1)啟動子甲基化及其相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導途徑。用大黃素-維生素A脂質(zhì)體對shRNA介導的Nur77基因敲除的纖維化小鼠進行治療，以探討其體內(nèi)作用機制，同時對人體肝纖維化樣本進行檢測，以驗證其臨床相關(guān)性。

大黃素上調(diào)肝星狀細胞衰老的幾個關(guān)鍵標志，并抑制谷氨酰胺分解級聯(lián)反應。大黃素促進Nur77核轉(zhuǎn)位，而大黃素的敲除消除了大黃素對谷氨酰胺分解和誘導HSC衰老的阻斷作用。機制上，大黃素促進了Nur77/Dnmt3b的相互作用，增加了GLS1啟動子的甲基化，抑制了GLS1的表達，阻斷了谷氨酰胺的降解。此外，谷氨酰胺分解中間體α-酮戊二酸促進細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，進而使Nur77磷酸化并減少其與Dnmt3b的相互作用。這導致GLS1啟動子甲基化減少，GLS1表達增加，形成ERK/Nur77/谷氨酰胺分解正反饋環(huán)。

然而，大黃素抑制ERK的磷酸化，阻斷反饋級聯(lián)反應，刺激HSCs衰老。在小鼠身上的研究表明，大黃素-維生素A脂質(zhì)體抑制谷氨酰胺分解，誘導HSC衰老，從而減輕肝纖維化。但將Nur77基因敲除后，這些有益作用被取消，類似的改變在人肝纖維化組織中也得到了驗證。大黃素通過阻斷谷氨酰胺分解而促進HSC衰老。肝星狀細胞靶向輸送大黃素是治療肝纖維化的一種選擇。

綜上所述，大黃素抑制ERK/Nur77的磷酸化，導致Nur77核轉(zhuǎn)位及其與Dnmt3b的相互作用，這進一步增加了GLS1啟動子的甲基化，降低了GLS1的表達，阻斷了谷氨酰胺分解代謝，造成能量應激，刺激HSCs衰老。因此，肝星狀細胞靶向輸送大黃素可有效減輕小鼠的肝纖維化。

鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標記有誤，請第一時間聯(lián)系我們修改或刪除。