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2023年6月21日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature上的題為“Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity”的研究報(bào)告中，來自西達(dá)賽奈醫(yī)療中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，隨著男性年齡的增長(zhǎng)，其機(jī)體一些細(xì)胞中就會(huì)失去讓其雄性生物的東西，即Y染色體，而且這種損失會(huì)阻礙其抵御癌癥的能力。

研究者發(fā)現(xiàn)，Y染色體的缺失能幫助癌細(xì)胞躲避宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，男性機(jī)體中衰老過程所產(chǎn)生的這種常見影響或許會(huì)導(dǎo)致侵襲性膀胱癌的發(fā)生，而且一種稱之為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)療法也會(huì)對(duì)這種疾病變得更加有反應(yīng)性�；�于這些研究結(jié)果，目前研究人員正在開發(fā)一種能檢測(cè)腫瘤中Y染色體缺失的測(cè)試技術(shù)，旨在幫助臨床醫(yī)生為男性膀胱癌患者定制免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法。

觀察兩組男性參與者的研究數(shù)據(jù)，其中一組患有肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌且膀胱已被切除，但并未接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療；另外一組則參與了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療，他們發(fā)現(xiàn)，第一組Y染色體缺失的患者的預(yù)后普遍較差，而后者的生存率要高得多。為了確定其中的原因，隨后研究人員比較了實(shí)驗(yàn)室小鼠機(jī)體中膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)率，他們?cè)谝粋�(gè)細(xì)胞未暴露于免疫細(xì)胞的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)癌細(xì)胞，并在缺失T細(xì)胞的小鼠機(jī)體中培養(yǎng)這種疾病細(xì)胞。在這兩種情況下，攜帶或不攜帶Y染色體的腫瘤都會(huì)以同樣的速度生長(zhǎng)，在具有完整免疫系統(tǒng)的小鼠機(jī)體中，Y染色體缺失的腫瘤的生長(zhǎng)速度要比攜帶完整Y染色體的腫瘤生長(zhǎng)速度快得多。

研究者表示，事實(shí)上只有在免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用時(shí)才能看到其生長(zhǎng)速度的差異，而這是膀胱癌中Y染色體缺失效應(yīng)的關(guān)鍵，這些結(jié)果意味著，但細(xì)胞失去Y染色體后，其就會(huì)發(fā)生T細(xì)胞的耗竭，而如果沒有T細(xì)胞來抵御癌癥的話，腫瘤就會(huì)更加侵襲性地生長(zhǎng)。基于來自人類患者和實(shí)驗(yàn)室小鼠所得到的的研究結(jié)果，缺失Y染色體的腫瘤盡管更具侵襲性，但其卻對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑更加易感且具有反應(yīng)性，這種療法是目前患者可用的兩種主要的膀胱癌療法之一，其能逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭并促使機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御癌癥。幸運(yùn)的是，這種侵襲性的癌癥也有其弱點(diǎn)，其要比攜帶完整Y染色體的癌癥而言對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更加敏感。

尚未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)表明，Y染色體的缺失會(huì)促使前列腺癌更具侵襲性；研究者推測(cè)，Y染色體的缺失或許是腫瘤細(xì)胞用來躲避宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)并在多種器官中生存的一種適應(yīng)性策略，而這一興奮的研究進(jìn)展也增加了科學(xué)家們對(duì)癌癥生物學(xué)的基本理解并有望對(duì)于未來新型癌癥療法的開發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。當(dāng)然后期研究人員還需要進(jìn)一步研究來理解Y染色體缺失與T細(xì)胞耗竭之間的遺傳關(guān)聯(lián)。

研究者表示，如果我們能理解這些機(jī)制的話，我們就能預(yù)防T細(xì)胞耗竭，T細(xì)胞的耗竭能利用檢查點(diǎn)抑制劑來部分逆轉(zhuǎn)，但如果能首先阻止其發(fā)生的話，或許就有很大的潛力能改善患者的治療結(jié)局。由于女性機(jī)體不攜帶Y染色體，但這些研究發(fā)現(xiàn)或許對(duì)其也有一定的影響，Y染色體上含有一組X染色體上相關(guān)的基因，即旁系同源基因（paralogue genes），這些基因在兩性機(jī)體中或許都發(fā)揮著重要角色，這或許還需要后期進(jìn)一步研究來確定其所扮演的具體角色。

綜上，本文研究結(jié)果揭示了Y染色體缺失突變的基本生物學(xué)見解，并識(shí)別出了有望改善癌癥免疫療法的潛在生物標(biāo)志物。

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