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  2023年7月7日，來(lái)自徐州醫(yī)科大學(xué)研究者們?cè)贘 Exp Clin Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“Chronic stress accelerates glioblastoma progression via DRD2/ERK/β-catenin axis and Dopamine/ERK/TH positive feedback loop”的文章，該研究表明，慢性應(yīng)激通過(guò)DRD2/ERK/β-連環(huán)素軸和多巴胺/ERK/TH正反饋環(huán)促進(jìn)基底膜的進(jìn)展，DRD2和β-連環(huán)蛋白可能是預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤預(yù)后不良的潛在生物標(biāo)志物，也可作為治療的靶點(diǎn)。

  研究者使用慢性不可預(yù)測(cè)的溫和應(yīng)激和慢性約束應(yīng)激在小鼠身上模擬人類(lèi)抑郁，采用人GBM細(xì)胞模型和腦內(nèi)GBM模型，觀察慢性應(yīng)激對(duì)GBM生長(zhǎng)的影響。采用靶向神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)序、RNA-SEQ、免疫印跡和免疫組織化學(xué)等方法檢測(cè)相關(guān)分子機(jī)制。慢性應(yīng)激促進(jìn)基底膜進(jìn)展，上調(diào)腫瘤組織中多巴胺(DA)及其2型受體(DRD2)水平，DRD2的下調(diào)或抑制可消除慢性應(yīng)激對(duì)GBM進(jìn)展的促進(jìn)作用。

  機(jī)制上，DA和DRD2的升高激活了ERK1/2，從而抑制了GSK3ERK1/2的β活性，導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白的激活。同時(shí)，激活的ERK1/2上調(diào)了GBM細(xì)胞的酪氨酸羥化酶(TH)水平，進(jìn)而促進(jìn)DA的分泌，形成自分泌正反饋環(huán)。值得注意的是，高度抑郁的患者表現(xiàn)出較高的DRD2和β-連環(huán)蛋白水平，這表明預(yù)后較差。此外，DRD2特異性抑制劑吡莫齊特與替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同抑制GBM的生長(zhǎng)。

  綜上，在本研究揭示了DRD2/ERK/β-Catenin通路和多巴胺/ERK/TH調(diào)控環(huán)共同介導(dǎo)了慢性應(yīng)激對(duì)膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的促進(jìn)作用，因此，對(duì)于患有高度心理抑郁的膠質(zhì)瘤患者，針對(duì)DRD2和TMZ的個(gè)性化、精確化的分子靶向治療可能是一種有效的治療方法。

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