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近日，一篇發(fā)表在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜志上的題為“PPM1H is down-regulated by ATF6 and dephosphorylates p-RPS6KB1 to inhibit progression of hepatocellular carcinoma”的文章，來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究者們揭示了PPM1H被ATF6下調(diào)并使p-RPS6KB1去磷酸化以抑制肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。

以前研究已經(jīng)證明,激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)的多態(tài)性與肝細(xì)胞癌(HCC)的易感性有關(guān)。因此,ATF6下調(diào)的基因可能起到抑制腫瘤的作用。在本研究中,研究者發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞和肝ATF6基因敲除的小鼠中，蛋白磷酸酶鎂或錳依賴的1H(PPM1H)基因和蛋白的表達(dá)可以被ATF6抑制。

研究者對(duì)134例肝細(xì)胞癌組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)PPM1H在癌旁組織中的表達(dá)水平高于肝細(xì)胞癌組織。因此,PPM1H高表達(dá)的患者預(yù)后較好。PPM1H抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。此外,在二乙基亞硝胺/CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型和裸鼠致瘤性實(shí)驗(yàn)中，PPM1H分別抑制誘導(dǎo)的肝癌結(jié)節(jié)形成和移植瘤生長(zhǎng)。

研究者通過(guò)同源多模板建模得到PPM1H的三維模型,Rosetta篩選出骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b(TGF-b)途徑中的核糖體蛋白S6激酶B1(RPS6KB1)作為PPM1H的潛在底物。PPM1H可直接使p-RPS6KB1去磷酸化。綜上所述,研究者發(fā)現(xiàn)RPS6KB1是一種新的PPM1H去磷酸化底物。PPM1H通過(guò)使pRPS6KB1去磷酸化而抑制肝癌進(jìn)展。

綜上所述,研究者發(fā)現(xiàn)ATF6抑制了PPM1H的mRNA和蛋白表達(dá),PPM1H抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和致瘤性,RPS6KB1是一種新的PPM1H去磷酸化底物,它可能在調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用,本研究在一定程度上揭示了肝癌發(fā)生的分子機(jī)制,ATF6/PPM1H/RPS6KB1軸可能為治療肝癌提供更多的候選靶點(diǎn)。

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