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2023年8月1日，來(lái)自廣州醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贏cta Pharmacologica Sinica雜志上發(fā)表了題為“Targeting proteasomal deubiquitinases USP14 and UCHL5 with b-AP15 reduces 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer cells”的文章，該研究結(jié)果表明USP14和UCHL5在結(jié)直腸癌的發(fā)生和5-FU耐藥中起重要作用，B-AP15靶向USP14和UCHL5可能是治療結(jié)直腸癌的一種有前途的治療策略。

5-氟尿嘧啶(5-FU)是治療結(jié)直腸癌(CRC)的一線藥物，在晚期結(jié)直腸癌中，5-FU聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑可顯著提高總有效率，從單劑5-FU的10%-15%增加到40%-50%，但5-FU獲得性耐藥的發(fā)展仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。去泛素酶在蛋白質(zhì)降解途徑中起著關(guān)鍵作用，而蛋白質(zhì)降解途徑與腫瘤的發(fā)生和化療耐藥有關(guān)。

這項(xiàng)研究中，研究者研究了靶向抑制蛋白酶體脫泛素酶USP14和UCHL5在結(jié)直腸癌發(fā)生和5-FU耐藥性中的作用。通過(guò)分析GEO數(shù)據(jù)集，研究者發(fā)現(xiàn)USP14和UCHL5在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平顯著升高，并與結(jié)直腸癌患者的生存期呈負(fù)相關(guān)。USP14和UCHL5均被敲除導(dǎo)致5-FU耐藥的大腸癌細(xì)胞系(RKO-R和HCT-15R)對(duì)5-FU的敏感性增加，而USP14和UCHL5在5-FU敏感的結(jié)直腸癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)則降低了5-FU的敏感性。USP14和UCHL5的特異性抑制劑B-AP15可劑量依賴性地抑制RKO、RKO-R、Hct-15和Hct-15R細(xì)胞的活力。

b-AP15通過(guò)抑制蛋白酶體功能和增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生，降低了結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性表型，包括細(xì)胞增殖和遷移，并誘導(dǎo)了5-FU敏感和5-FU耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞死亡。此外，b-AP15還抑制了NF-κB通路的激活，抑制了細(xì)胞的增殖。在5-FU敏感和5-FU耐藥的結(jié)直腸癌裸鼠移植瘤中，b-AP15(8 mg·kg-1·d-1，腹腔注射)有效地抑制了這兩種腫瘤的生長(zhǎng)。

總之，研究者發(fā)現(xiàn)了USP14和UCHL5在介導(dǎo)5-FU耐藥中的新功能，USP14和UCHL5的基因阻斷和藥理作用抑制可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制NF-κB途徑降低5-FU耐藥性，為臨床評(píng)價(jià)提供了理論依據(jù)。通過(guò)本實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究者證實(shí)了b-AP15通過(guò)抑制USP14和UCHL5而顯示出治療5-FU耐藥結(jié)直腸癌的潛力。因此，基于抑制USP14和UCHL5的更有效的b-AP15類似物可能是一條有希望的進(jìn)一步研究的途徑。

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