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2023年7月18日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Signaling上題為“The Helicobacter Pylori CagA Oncoprotein Disrupts Wnt/PCP Signaling and Promotes Hyperproliferation of Pyloric Gland Base Cells”的研究報(bào)告中，來自日本東京大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了致癌CagA發(fā)揮作用的分子機(jī)制。

幽門螺桿菌（H. pylori）的感染通常與腹痛、腹脹和胃酸有關(guān)，臨床研究證據(jù)表明，感染幽門螺桿菌cagA+菌株會(huì)顯著增加機(jī)體患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。幽門螺桿菌會(huì)向宿主傳輸一種名為CagA癌蛋白的特殊蛋白，而其已經(jīng)被證明能與宿主機(jī)體多種蛋白相互作用并促進(jìn)胃癌（正常細(xì)胞向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化）的發(fā)生，CagA能與胃部上皮細(xì)胞中的多種宿主蛋白相互作用，從而誘導(dǎo)與致癌相關(guān)的途徑并能促進(jìn)胃癌發(fā)生。

為了開展這項(xiàng)研究，研究人員在三種不同的模型中表達(dá)了癌蛋白CagA并嘗試?yán)斫馄鋵?duì)宿主細(xì)胞和通路的影響，這三種模型包括非洲爪蟾（實(shí)驗(yàn)室青蛙）的胚胎、成年小鼠的胃部結(jié)構(gòu)和培養(yǎng)中的人類胃癌上皮細(xì)胞。研究人員注意到，非洲爪蟾胚胎中CagA癌蛋白的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致會(huì)聚延伸運(yùn)動(dòng)（convergent extension movements）的損傷，即在胚胎發(fā)育過程中所觀察到的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，其主要涉及到形成或延長有機(jī)體的組織和器官，這種損傷會(huì)進(jìn)一步地干擾隨后關(guān)鍵的胚胎發(fā)育過程，包括機(jī)體軸的形成等。同樣地，研究人員還利用成年老鼠進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，他們培育了遺傳工程化修飾的小鼠（轉(zhuǎn)基因小鼠），這些小鼠能在其胃部上皮細(xì)胞中特異性地表達(dá)CagA癌蛋白從而對(duì)他莫昔芬療法產(chǎn)生反應(yīng)。

研究人員觀察到，成年小鼠機(jī)體胃部中CagA的表達(dá)會(huì)引起幽門腺（pyloric glands，能促進(jìn)消化/胃功能表現(xiàn)的分泌腺）深度的增加，同時(shí)還會(huì)誘發(fā)異常/過度的細(xì)胞增殖，而這是在多種癌癥類型中被顯著觀察到的現(xiàn)象。這也會(huì)導(dǎo)致VANGL1/2蛋白從細(xì)胞膜遷移到細(xì)胞質(zhì)中，而蛋白VANGL1/2是Van Gogh樣（VANGL)）蛋白家族的成員，其在機(jī)體多種生物學(xué)過程的發(fā)揮中扮演著關(guān)鍵角色。CagA的表達(dá)還會(huì)導(dǎo)致分化的腸內(nèi)分泌細(xì)胞減少，其是一種胃腸道中幫助消化的特化細(xì)胞。

最后，研究人員在培養(yǎng)中的人類胃部上皮細(xì)胞中表達(dá)了CagA癌蛋白，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CagA癌蛋白的一個(gè)小區(qū)域或許能與來自VANGL1/2蛋白的氨基酸殘基相互作用，從而導(dǎo)致該蛋白發(fā)生位移（在小鼠模型中也能觀察到這種現(xiàn)象），并會(huì)導(dǎo)致Wnt/PCP通路（是一種會(huì)影響機(jī)體發(fā)育的關(guān)鍵生物中繼系統(tǒng)）的破壞。幽門螺桿菌CagA-VANGL之間的相互作用對(duì)Wnt/PCP信號(hào)的擾動(dòng)或許會(huì)誘導(dǎo)胃部幽門體的增生性改變以及細(xì)胞分化過程受損，同樣其還會(huì)與其它致癌CagA作用一起來促進(jìn)胃癌的發(fā)生。

綜上，基于本文研究結(jié)果，研究人員闡明了參與由幽門螺桿菌所誘導(dǎo)的胃癌發(fā)生背后的分子機(jī)制，并深入揭示了Wnt/PCP通路在癌變過程中的作用，也提出了其或許能作為一種潛在的靶點(diǎn)來在臨床上幫助干預(yù)幽門螺桿菌cagA+菌株的感染。本文研究結(jié)果表明，CagA或能通過破壞并顛覆Wnt/PCP依賴性的機(jī)制來促進(jìn)胃癌的發(fā)生，而Wnt/PCP依賴性機(jī)制或能限制幽門腺的干細(xì)胞增殖并促進(jìn)腸內(nèi)分泌分化過程。

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