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2023年8月15日，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院林慧觀教授團(tuán)隊（陳庭金博士為第一作者）在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance 的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖在肝癌等多種癌癥模型中獨立于葡萄糖代謝的致癌機(jī)制，其能直接激活NSUN2并通過抑制cGAS/STING通路，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和免疫治療耐受。

研究團(tuán)隊首先合成生物素標(biāo)記的葡萄糖，并通過質(zhì)譜法從全細(xì)胞裂解液中篩選出與葡萄糖相互作用的潛在靶蛋白。他們選擇NSUN2（一種有利于維持RNA穩(wěn)定的RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基轉(zhuǎn)移酶）進(jìn)行深入研究。因為近年來有研究發(fā)現(xiàn)NSUN2作為一種癌蛋白，促進(jìn)不同靶點（如HGDF）RNA m5C甲基化修飾，并在許多人類癌癥中過表達(dá)。該研究通過一系列實驗證實，葡萄糖作為一種信號分子，直接與NSUN2在其氨基酸1-28處結(jié)合，導(dǎo)致NSUN2寡聚化和激活，以維持獨立于葡萄糖代謝的m5C RNA甲基化。因此，NSUN2是一種直接的葡萄糖傳感器，其甲基轉(zhuǎn)移酶活性可以獨立于其經(jīng)典代謝而直接被葡萄糖激活。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊利用RNA-seq和RNA-IP等方法進(jìn)一步證明，葡萄糖/NSUN2軸誘導(dǎo)核酸外切酶TREX2 mRNA的m5C甲基化修飾，并穩(wěn)定TREX2 mRNA及蛋白水平的表達(dá)，從而維持癌細(xì)胞的增殖、存活、干性和腫瘤發(fā)生。重要的是，葡萄糖/NSUN2/TREX2軸作為抑制細(xì)胞質(zhì)中雙鏈DNA （dsDNA）積累的關(guān)鍵途徑，激活cGAS/STING通路，從而促進(jìn)致癌過程。因此，該研究表明TREX2是葡萄糖/NSUN2在阻止細(xì)胞質(zhì)中dsDNA積累和cGAS/STING激活從而維持腫瘤發(fā)生機(jī)制中的關(guān)鍵下游效應(yīng)物。

值得注意的是，通過TAT-N28合成肽或缺乏葡萄糖結(jié)合片段的NSUN2突變體破壞葡萄糖-NSUN2相互作用會降低NSUN2活性及后續(xù)的TREX2表達(dá)，從而導(dǎo)致cGAS/STING激活和腫瘤抑制，從而提供了一種不影響正常葡萄糖代謝的靶向癌癥的潛在策略。因此，靶向NSUN2/TREX2軸為誘導(dǎo)cGAS/STING激活靶向癌癥提供了一種非常有前景的策略。該研究確定了NSUN2作為葡萄糖的傳感器，葡萄糖激活NSUN2并驅(qū)動TREX2表達(dá)以維持腫瘤發(fā)生，從而定義了NSUN2如何被營養(yǎng)物質(zhì)激活的新見解，也可以理解成葡萄糖是NSUN2甲基轉(zhuǎn)移酶激活的輔助因子。

近年來，以PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療藥物徹底改變了我們的癌癥治療方法。但是，抗PD-1/抗PD-L1免疫治療耐藥的機(jī)制尚不清楚。研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，葡萄糖/NSUN2/TREX2軸通過抑制cGAS/STING通路、細(xì)胞凋亡和CD8+ T細(xì)胞浸潤，在免疫功能完整的同系腫瘤小鼠模型中驅(qū)動腫瘤發(fā)生和熱腫瘤對抗PD-L1免疫治療形成耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。值得注意的是，基因靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2軸通過促進(jìn)cGAS/STING通路、細(xì)胞凋亡和CD8+ T細(xì)胞浸潤，減少腫瘤發(fā)生，克服這些冷腫瘤對抗PD-L1免疫治療的耐藥性。因此，該研究提供了基礎(chǔ)性證據(jù)，證明靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2軸是一種非常有前景的靶向癌癥策略，可以克服冷腫瘤的抗PD-1/抗PD-L1免疫治療耐藥性，從而為將前列腺癌等冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤并對抗PD-1/PD-L1免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答提供了前提。

綜上所述，該研究顯著推進(jìn)和擴(kuò)展了人們目前對葡萄糖如何獨立于其代謝從而致癌機(jī)制的理解，葡萄糖作為直接結(jié)合并激活NSUN2以維持TREX2表達(dá)的信號分子，抑制cGAS/STING通路、促進(jìn)致癌過程和免疫治療抵抗。該研究為靶向腫瘤和免疫治療耐藥提供了新的范式和策略（通過靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2軸）。

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