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2023年11月2日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院的張曉輝教授團(tuán)隊(duì)及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的張毅教授團(tuán)隊(duì)，在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in cancer patients by activating AhR-RUNX1 的研究論文。該研究揭示了腫瘤細(xì)胞釋放的色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸（Kyn）通過(guò)血液循環(huán)，被骨髓中的巨核紅系祖細(xì)胞（MEP）所攝取，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體（AhR），使得MEP分化失衡，更多偏向巨核細(xì)胞，減少紅系分化，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞減少，血小板增加。

貧血和血小板增多是中晚期惡性腫瘤患者常見(jiàn)癥狀，嚴(yán)重影響病人的治療和生存質(zhì)量，甚至直接導(dǎo)致病人死亡。但多年來(lái)這一臨床現(xiàn)象背后的機(jī)制一直未解。芳香烴受體（AhR）是轉(zhuǎn)錄因子的基本螺旋-環(huán)-螺旋蛋白家族成員之一，在多種細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，包括造血祖細(xì)胞。值得注意的是，在AhR缺失小鼠中觀察到血小板數(shù)量和功能缺陷，而AhR抑制劑Stemregenin（SR1）可能促進(jìn)人胚胎干細(xì)胞的紅細(xì)胞生成，這表明AhR可能調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞-紅系分化。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建荷瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其MEP分化異常，且AhR呈現(xiàn)激活狀態(tài)，分離的MEP在體外成克�。–FU）實(shí)驗(yàn)，證明MEP更多朝巨核細(xì)胞分化。在AhR敲除小鼠中接種腫瘤，紅細(xì)胞和血小板發(fā)育分化無(wú)異常。而之前的研究表明，腫瘤細(xì)胞均上調(diào)表達(dá)吲哚2,3雙加氧酶（IDO1），該酶催化色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿�尿氨酸（Kyn）。Kyn是AhR的配體，其被腫瘤細(xì)胞釋放后，經(jīng)血液循環(huán)，能夠到達(dá)骨髓部位，并進(jìn)入MEP細(xì)胞內(nèi)，從而激活A(yù)hR。MEP的分化受到一系列轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)調(diào)控巨核細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子RUNX1在荷瘤小鼠的MEP中表達(dá)上調(diào)，而AhR能結(jié)合RUNX1的啟動(dòng)子并上調(diào)RUNX1的表達(dá)。Kyn進(jìn)入細(xì)胞需要轉(zhuǎn)運(yùn)子，他們還發(fā)現(xiàn)，Kyn轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC7A8在MEP中上調(diào)表達(dá)，且SLC7A8受到了AhR的正反饋調(diào)節(jié)。

利用人源化的小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與非人源化小鼠一致，Kyn-AhR-RUNX1可以調(diào)控人MEP向巨核系分化，而使用AhR的抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這種異常分化。進(jìn)一步地，他們?cè)?/span>白血病病人骨髓和沒(méi)有腫瘤侵襲的淋巴瘤病人的骨髓中驗(yàn)證了Kyn-AhR-RUNX1信號(hào)可以調(diào)控病人MEP的異常分化。目前，針對(duì)AhR的多個(gè)抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

綜上，本研究表明，AhR作為腫瘤免疫中的一個(gè)關(guān)鍵分子，它是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)貧血和血小板增多的關(guān)鍵因素，對(duì)該機(jī)制的闡明具有重要理論意義和臨床價(jià)值。目前，針對(duì)AhR的多個(gè)抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

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