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2024年1月2日，一篇發(fā)表在Cell Metabolism上的題為Serine synthesis via reversed SHMT2 activity drives glycine depletion and acetaminophen hepatotoxicity in MASLD 的文章。來(lái)自以色列理工學(xué)院的Eyal Gottlieb團(tuán)隊(duì)揭示了肝脂肪病變增加甘氨酸向絲氨酸的合成的機(jī)制，導(dǎo)致甘氨酸短缺，損害了谷胱甘肽的合成，使肝臟對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的損傷更為敏感。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病 (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease MASLD)是可逆的，但也可以進(jìn)展到更嚴(yán)重的程度，發(fā)展為嚴(yán)重代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎，其特征是肝細(xì)胞損傷和炎癥，導(dǎo)致纖維化，進(jìn)而惡化為肝硬化或肝細(xì)胞癌。

代謝變化是 MASLD 發(fā)生和惡化的關(guān)鍵，肝脂肪變性的早期標(biāo)志之一是肝細(xì)胞中脂滴的積累。除了與 MASLD 相關(guān)的脂肪酸和碳水化合物代謝途徑的變化外，氨基酸代謝變化是肝細(xì)胞的一個(gè)新特征。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)低水平循環(huán)甘氨酸與 MASLD、心臟代謝和代謝性疾病有密切相關(guān)性。然而，MASLD 中甘氨酸水平降低的機(jī)制仍然不清楚。

為了探究MASLD發(fā)生早期的代謝變化，作者首先分析了僅存在肝脂肪變性時(shí)的肝臟代謝組。作者給予小鼠高脂肪高蔗糖飲食10周，肝臟脂肪含量變高。分析顯示小鼠肝臟中100種代謝物和血漿中92種代謝物顯著變化，而其中小鼠多種甲基化化合物含量顯著降低。對(duì)代謝物途徑分析發(fā)現(xiàn)絲氨酸和甘氨酸代謝以及甲基化循環(huán)富集程度最為顯著。肝臟是甲基化的主要場(chǎng)所，而一碳代謝中的關(guān)鍵反應(yīng)是由絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）催化，分別通過(guò)SHMT1 和 SHMT2 在細(xì)胞質(zhì)和線(xiàn)粒體中發(fā)生，甘氨酸是主要的甲基供體。與之前研究一致，MASLD 的早期階段即只有肝脂肪變性的小鼠甘氨酸水平顯著降低，利用率降低。作者又喂食小鼠高果糖，高脂肪飲食，同樣循環(huán)甘氨酸顯著減少，所以這一現(xiàn)象與特定飲食無(wú)關(guān)。

進(jìn)一步分析機(jī)制，作者發(fā)現(xiàn)MASLD 中的甘氨酸降低是由肝臟中 SHMT 增強(qiáng)絲氨酸合成驅(qū)動(dòng)的。作者構(gòu)建了肝細(xì)胞特異性SHMT2缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)喂食高糖高脂肪的SHMT2缺失小鼠循環(huán)甘氨酸水平顯著增加。接下來(lái)作者發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中甘氨酸水平降低會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)外來(lái)化合物氧化應(yīng)激的易感性。給予甘氨酸則可以提高肝臟中谷胱甘肽水平，減輕肝脂肪變性中的對(duì)乙酰氨基酚毒性。肝細(xì)胞特異性敲除SHMT2可以恢復(fù)甘氨酸和谷胱甘肽水平，并減輕脂肪變性中對(duì)乙酰氨基酚毒性。 

綜上，本研究闡述了肝脂肪病變?nèi)绾卧黾痈拾彼嵯蚪z氨酸的合成，導(dǎo)致甘氨酸水平降低，從而損害了谷胱甘肽的合成，使肝臟對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的損傷更為敏感，而通過(guò)飲食或基因干預(yù)或能提高甘氨酸水平的潛力，從而支持谷胱甘肽的合成，減少肝脂肪病變中乙酰氨基酚的毒性。