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2024年1月4日，一篇發(fā)表在國際雜志eLife上的題為“Emerging role of oncogenic ß-catenin in exosome biogenesis as a driver of immune escape in hepatocellular carcinoma”的研究報告中，來自波爾多大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種有缺陷的癌基因致癌β-連環(huán)蛋白或能通過阻斷腫瘤細胞釋放稱之為外泌體，從而幫助腫瘤躲避宿主機體的免疫，相關(guān)研究結(jié)果或能為揭示肝細胞癌的潛在生物學(xué)機制提供新的思路，同時還能提供令人信服的數(shù)據(jù)來支持β-連環(huán)蛋白在免疫逃逸過程中所扮演的關(guān)鍵角色。

肝細胞癌是一種最常見的原發(fā)性肝癌，其占到了80%的肝癌病例，也是因錯誤的β-連環(huán)蛋白基因所引起的腫瘤亞型之一，這些β-連環(huán)蛋白激活的腫瘤（包括腸癌、子宮癌和黑色素瘤等）更趨向于表現(xiàn)為含有較少免疫細胞的腫瘤微環(huán)境，這意味著依賴向腫瘤釋放大量免疫細胞的免疫療法或許并不會發(fā)揮作用，這或許也是一種稱之為免疫逃逸的療法耐受。由于免疫療法是治療人類肝細胞癌和其它癌癥的一線療法，因此更好的理解免疫逃逸背后的分子機制就顯得尤為重要。

這項研究中，研究人員調(diào)查了機體肝臟功能的基本生物學(xué)特征以及尋找靶向性治療肝癌的新型通路。外泌體（exosomes）是一種能在細胞間傳遞信息的小囊泡結(jié)構(gòu)，其被認為能控制免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤，但其在腫瘤細胞中被β-連環(huán)蛋白所調(diào)節(jié)的分子機制，目前研究人員尚未進行探索。

研究人員分析了沉默突變的β-連環(huán)蛋白蛋白對肝癌細胞所產(chǎn)生的影響，他們首先識別出了兩個外泌體相關(guān)基因：多配體聚糖-4（syndecan-4）和Rab27A，其或許會受到缺陷的β-連環(huán)蛋白基因的影響。隨后研究人員利用納米顆粒追蹤方法和熒光標記技術(shù)來監(jiān)測肝癌細胞中外泌體的釋放情況。當(dāng)突變的β-連環(huán)蛋白被沉默時，研究人員就觀察到了所釋放的外泌體水平的升高，這或許就促使他們推測，在突變的β-連環(huán)蛋白被激活的腫瘤細胞中，這或許會減少腫瘤微環(huán)境中攜帶重要信號的外泌體的釋放。 

研究人員通過利用來自兩種不同肝癌細胞系的3D腫瘤球體結(jié)構(gòu)進行研究，檢測了沉默突變的β-連環(huán)蛋白是否會影響機體免疫細胞的浸潤，這或許就表明，當(dāng)缺陷的β-連環(huán)蛋白被沉默時，不僅會增強免疫細胞在腫瘤球體中的浸潤，還與腫瘤細胞死亡水平增加有關(guān)，因此，沉默突變的β-連環(huán)蛋白或許就能作為一種可行的治療性策略來誘發(fā)免疫細胞涌入這些難以治療的腫瘤中。

為了探索這種機制是否適用于患者，研究人員驗證了人類肝癌樣本是否表現(xiàn)為外泌體相關(guān)基因的異常水平，即多配體聚糖-4和Rab27A，在兩個獨立的人類肝癌樣本中，當(dāng)β-連環(huán)蛋白出現(xiàn)缺陷時，這些基因的水平就會顯著降低，此外，指示β-連環(huán)蛋白活性的其它標志物也與肝臟腫瘤樣本中較低水平的Rab27A蛋白有關(guān)。

考慮到β-連環(huán)蛋白信號在黑色素瘤等癌癥中會發(fā)生激活，因此，這些新的研究發(fā)現(xiàn)對于癌癥免疫療法具有廣泛的意義，本文研究結(jié)果表明，外泌體或能作為對療法產(chǎn)生反應(yīng)的重要標志物，而且在β-連環(huán)蛋白突變的腫瘤中恢復(fù)腫瘤外泌體的釋放或會增加腫瘤和免疫細胞之間的交流溝通，從而使得免疫學(xué)上的“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤。

綜上，本文研究提供了首個證據(jù)表明，致癌β-連環(huán)蛋白或在外泌體的生物發(fā)生過程中扮演著重要角色，同時還提供了β-連環(huán)蛋白突變對腫瘤微環(huán)境重塑影響的新見解，這或許有望幫助開發(fā)新型策略來增強免疫療法反應(yīng)。

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