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2024年4月10日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy”的研究報(bào)告中，來自墨爾本大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)FOXO1表達(dá)水平提高的T細(xì)胞能夠更有效地抵御癌癥，利用新型基因工程策略或能刺激并增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的多功能性、代謝適應(yīng)性和抵御實(shí)體瘤的功效。

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法是一種能通過遺傳修飾患者自身的免疫T細(xì)胞從而識(shí)別并抵御癌癥的新型癌癥療法，在諸如急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等血液惡性腫瘤領(lǐng)域疾病的治療取得了顯著進(jìn)展，但在治療實(shí)體瘤中的療效仍然非常有限，主要因?yàn)閷?shí)體瘤微環(huán)境的免疫抑制特性限制了T細(xì)胞的存活和效能，該環(huán)境不利于T細(xì)胞的持久存留和正常代謝，進(jìn)而影響治療效果。

通過對(duì)抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療案例的深入分析，科研人員發(fā)現(xiàn)，患者治療反應(yīng)的積極程度與T細(xì)胞呈現(xiàn)的“干細(xì)胞樣”特性及線粒體含量增加密切相關(guān)。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過利用卵巢癌、乳腺癌和結(jié)腸癌模型，識(shí)別出了一種名為FOXO1的特殊基因，其能被刺激從而增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的多功能性、代謝適應(yīng)性和抵御實(shí)體瘤的功效。

癌細(xì)胞擅長規(guī)避T細(xì)胞的攻擊以確保生存，但研究顯示，F(xiàn)OXO1表達(dá)水平提高的T細(xì)胞能夠更有效地抵御癌癥。由于癌細(xì)胞善于逃避宿主免疫監(jiān)控，研究團(tuán)隊(duì)提出的這種針對(duì)CAR-T細(xì)胞的創(chuàng)新策略，旨在“重新教育”免疫系統(tǒng)，使其能夠精準(zhǔn)識(shí)別并摧毀癌細(xì)胞。目前，尚無其他研究通過特定因子增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性，因此，該研究的發(fā)現(xiàn)令人振奮，標(biāo)志著對(duì)抗人類多種實(shí)體瘤的治療策略上邁出了希望的一步。這意味著經(jīng)改造的T細(xì)胞能夠采用多種策略消滅癌細(xì)胞，并以‘記憶狀態(tài)’在體內(nèi)更長久地保持活性，更高效地對(duì)抗復(fù)發(fā)。

綜上，本文研究結(jié)果揭示了一種新型基因工程策略，通過遺傳方式賦予CAR-T細(xì)胞有利的代謝特性，具有顯著的轉(zhuǎn)化應(yīng)用潛力，有望顯著提升其在治療人類實(shí)體瘤方面的效果。

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