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2024年4月18日，一篇發(fā)表在 Cancer Cell 期刊發(fā)表的題為：Identification of hypoxic macrophages in glioblastoma with therapeutic potential for vasculature normalization 的研究論文，來(lái)自陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院的研究人員揭示了缺氧壞死微環(huán)境內(nèi)富集的TAM缺氧亞群——缺氧-TAM（Hypoxia-TAM），并證實(shí)其誘導(dǎo)微血管滲漏表型，靶向缺氧-TAM有助于膠質(zhì)瘤血管正�；�和提高抗腫瘤藥物遞送效率。

彌漫性膠質(zhì)瘤中的TAM主要來(lái)源于外周單核細(xì)胞（即外周單個(gè)細(xì)胞來(lái)源的TAM，Mo-TAM）或腦內(nèi)駐留小膠質(zhì)細(xì)胞（即小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的TAM，Mg-TAM），與存在于正常組織中的單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞不同，Mo-TAM浸潤(rùn)膠質(zhì)瘤通常支持腫瘤并具有極其廣泛的功能。它們與Mg-TAM的不同之處在于其獨(dú)特的基因標(biāo)記，主要分布于腫瘤核心內(nèi)，以及在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤中細(xì)胞頻率增加。特別是，Mo-TAM在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了顯著的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。

單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的出現(xiàn)使我們能夠在分離的腫瘤微環(huán)境中研究空間解析的轉(zhuǎn)錄程序和細(xì)胞相互作用，這為以時(shí)空方式探索腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的多樣性提供了強(qiáng)大的工具。然而，不同Mo-TAM亞群的功能，以及它們的表型是否受空間限制或受特定微環(huán)境的影響仍然是很大程度上未知的。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)51例彌漫性膠質(zhì)瘤的骨髓細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，繪制了Mo-TAM圖譜，并確定了6個(gè)功能和空間離散的TAM亞型。該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)Mo-TAM亞型，它表現(xiàn)出缺氧反應(yīng)特征，命名為缺氧-TAM（Hypoxia-TAM），并且主要局限于壞死性缺氧腫瘤微環(huán)境。作為實(shí)體瘤的標(biāo)志，缺氧與腫瘤壞死、新生血管形成以及各種炎癥和趨化因子的產(chǎn)生有關(guān)。缺氧腫瘤信號(hào)在空間上受到限制，可能導(dǎo)致腫瘤和生態(tài)位細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定、轉(zhuǎn)錄適應(yīng)和代謝重編程。此外，缺氧微環(huán)境中增強(qiáng)的TAM募集和免疫抑制腫瘤-骨髓細(xì)胞相互作用增強(qiáng)了膠質(zhì)瘤對(duì)化療和免疫治療的耐藥性。這促使研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定缺氧微環(huán)境如何影響缺氧-TAM特征，以及缺氧-TAM如何與其他細(xì)胞相互作用以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

通過(guò)綜合計(jì)算和功能分析，研究團(tuán)隊(duì)揭示了乏氧腫瘤線索如何誘導(dǎo)缺氧-TAM極化。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)缺氧-TAM和人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（hGBM）壞死區(qū)域不穩(wěn)定的微血管之間存在空間關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步的研究表明，缺氧-TAM直接促進(jìn)腫瘤血管的滲漏，并通過(guò)缺氧-TAM過(guò)度分泌腎上腺髓質(zhì)素（ADM）來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮連接的不穩(wěn)定。ADM已被認(rèn)為是一種血管活性肽，調(diào)節(jié)各種心血管相關(guān)的病理生理。靶向ADM的抗體或靶向ADM受體CRLR的藥物預(yù)示著治療心源性休克和偏頭痛的前景。

為了將上述發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了ADM拮抗劑（AMA）作為血管正�；瘎┑闹委煗摿�，以恢復(fù)內(nèi)皮連接，從而改善抗腫瘤藥物遞送。這些研究結(jié)果為彌漫性膠質(zhì)瘤中Mo-TAM的多樣性提供了新見解，并闡明了靶向缺氧-TAM的潛在療法，以使腫瘤血管正�；�。

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