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2024年4月24日，一篇發(fā)表在Cancer Res雜志上的題為“Cancer Res”的文章，來自南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科的研究者們揭示了BHLHE40是調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

結(jié)直腸癌(CRC)是人類最常見的惡性腫瘤之一，肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致死亡的主要原因。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是一個(gè)在惡性進(jìn)展中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞過程。在EMT過程中，上皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)轉(zhuǎn)變，失去單層鵝卵石上皮外觀，獲得紡錘狀間充質(zhì)形態(tài)。在腫瘤環(huán)境中，EMT賦予癌細(xì)胞增強(qiáng)的腫瘤起始和轉(zhuǎn)移能力，這種轉(zhuǎn)變是由EMT誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子(EMT- tf)精心安排的，EMT通過其組合活性發(fā)揮多方面的作用，從而上調(diào)有利于間質(zhì)狀態(tài)的基因。EMT通常由腫瘤基質(zhì)的信號觸發(fā)，這些信號刺激EMT- tf的表達(dá)并協(xié)調(diào)EMT程序的各種要素。

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)是腫瘤基質(zhì)中最重要的細(xì)胞成分之一。CAFs通過分泌各種促癌因子，如細(xì)胞因子和趨化因子，通過支持癌細(xì)胞增殖和血管生成，顯著促進(jìn)癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。在腫瘤微環(huán)境中，這些成纖維細(xì)胞通過近分泌或旁分泌信號機(jī)制誘導(dǎo)鄰近腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生EMT。先前使用譜系追蹤實(shí)驗(yàn)的研究表明，胰腺導(dǎo)管腺癌和乳腺癌的上皮細(xì)胞(EPCs)可以通過EMT轉(zhuǎn)分化為CAFs。因此，EPCs也可能通過EMT在結(jié)直腸癌中轉(zhuǎn)分化為CAFs。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程賦予癌細(xì)胞增強(qiáng)的轉(zhuǎn)移潛能。為了闡明在結(jié)直腸癌中驅(qū)動(dòng)EMT的細(xì)胞機(jī)制，研究者分析了來自11例結(jié)直腸癌患者的非轉(zhuǎn)移性原發(fā)腫瘤(TnM)和11例轉(zhuǎn)移性原發(fā)腫瘤(TM)的單細(xì)胞rna測序(scRNA-seq)數(shù)據(jù)。

與TnM組相比，TM樣品顯示惡性上皮細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)亞群的數(shù)量增加，顯示出EMT、血管生成和TGF-β信號通路的富集。一個(gè)特定的富含tm的惡性上皮細(xì)胞亞群經(jīng)過EMT轉(zhuǎn)化為CXCL1+ CAFs，隨后分化為SFRP2+ CAFs，通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

此外，細(xì)胞間通訊分析發(fā)現(xiàn)BHLHE40可能是驅(qū)動(dòng)與預(yù)后不良相關(guān)的EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。最后，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)功能證實(shí)BHLHE40促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移、EMT和肝轉(zhuǎn)移。綜上所述，本研究確定BHLHE40是調(diào)節(jié)EMT促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

綜上所述，研究者確定了惡性上皮細(xì)胞的一個(gè)特定子集，它經(jīng)歷了EMT過程，隨后轉(zhuǎn)分化為CXCL1+ CAFs和SFRP2+ CAFs。TGF-β信號通路中TGFB1-TGFBR1/2-BHLHE40軸的激活促進(jìn)了這種轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)了TGF-β誘導(dǎo)的EMT，從而促進(jìn)了EMT介導(dǎo)的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。BHLHE40的鑒定可能為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)測和靶向治療提供一種新的標(biāo)志物。

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