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2024年3月19日，西湖大學謝琦，深圳灣實驗室李磊和匹茲堡大學Jeremy N. Rich共同通訊在Cell Discovery 發(fā)表題為“RBBP6 maintains glioblastoma stem cells through CPSF3-dependent alternative polyadenylation”的研究論文。該研究進行了并行的體外和體內(nèi)CRISPR/Cas9敲除篩選，針對人類泛素E3連接酶和去泛素化酶，揭示了E3連接酶RBBP6作為膠質(zhì)母細胞瘤干細胞GSC維持的一個必需因子，靶向RBBP6抑制了GSC的增殖和腫瘤起始。

泛素化是一種重要的翻譯后修飾，參與調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復發(fā)，是腫瘤治療的潛在靶點。因此該研究構(gòu)建了一個靶向去泛素化酶和泛素連接酶的CRISPR-Cas9文庫，為了克服體外單一細胞培養(yǎng)條件與體內(nèi)的巨大差異，采用體內(nèi)和體外CRISPR-Cas9篩選相結(jié)合的策略，發(fā)現(xiàn)泛素連接酶RBBP6是調(diào)控GSC的關(guān)鍵分子。 

為闡明RBBP6調(diào)控GSC的分子通路，研究者通過RNA-seq發(fā)現(xiàn)RBBP6調(diào)控MYC信號通路及MYC的表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)RBBP6調(diào)控mRNA的可變多聚腺苷酸化，RBBP6敲低使得MYC的競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）的3’UTR縮短（不影響MYC的3’UTR長度），釋放出游離的miRNA抑制MYC的表達，進而抑制膠質(zhì)母細胞瘤的生長。

為闡明RBBP6調(diào)控可變多聚腺苷酸的分子機制，通過免疫沉淀偶聯(lián)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)RBBP6與可變多聚腺苷酸化修飾調(diào)控因子CPSF3互作，介導其K63多聚泛素化修飾并穩(wěn)定其蛋白水平。為探索靶向RBBP6/CPSF3-APA-MYC軸治療GBM的可能性，作者研究發(fā)現(xiàn)敲除RBBP6或者CPSF3都可以顯著抑制小鼠GBM模型中的腫瘤生長，延長荷瘤小鼠生存期。由于暫無針對RBBP6抑制劑，作者利用藥物緩釋泵向小鼠腦內(nèi)遞送CPSF3抑制劑JTE-607，可以顯著抑制腫瘤生長。

綜上所述，RBBP6介導可變多聚腺苷酸化調(diào)控蛋白CPSF3的K63多聚泛素化。敲除RBBP6加速CPSF3的降解，導致關(guān)鍵癌基因MYC的競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）的3’UTR縮短，釋放出游離的miRNA抑制MYC的表達，進而抑制膠質(zhì)母細胞瘤的生長。這項研究確定了RBBP6調(diào)控可變多聚腺苷酸化影響MYC的表達，靶向RBBP6-CPSF3軸可以抑制膠質(zhì)母細胞瘤的生長，為膠質(zhì)母細胞瘤的潛在治療靶點提供了支持。

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