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2024年5月17日，一篇發(fā)表在Nat Commun雜志上的題為“Ferritinophagy mediates adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer”的文章，來自南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院的研究者們在體外和體內(nèi)測試了奧西替尼與銅離子載體聯(lián)合治療非小細胞肺癌的有效性，觀察到聯(lián)合治療可顯著抑制EGFR-TKIs適應性抗性的產(chǎn)生，這為與奧西替尼聯(lián)合治療提供了新的可能性。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKIs)已成為非小細胞肺癌(NSCLC)晚期EGFR突變患者的一線治療藥物，然而，EGFR-TKIs的臨床療效受到耐藥性出現(xiàn)的限制。研究表明，腫瘤細胞在初始治療時對藥物的適應性耐藥、耐藥持久性(DTP)以及腫瘤細胞在長期藥物應激下的基因組不穩(wěn)定性是介導不可逆耐藥出現(xiàn)的橋梁。DTP細胞的特征包括它們在初始化療或基于egfr - tkis的聯(lián)合治療期間逃避細胞死亡的能力，這代表了癌細胞的一個子集。這些細胞充當了耐藥腫瘤出現(xiàn)的儲存庫。盡管腫瘤細胞對藥物的適應性耐藥是獲得耐藥性的關鍵步驟，但人們對這一過程與EGFR-TKIs的關系知之甚少。

代謝重編程是癌細胞的一個特征，是腫瘤在不同環(huán)境下生長和存活所必需的。研究表明，代謝重編程發(fā)生在藥物誘導的應激反應中，能量產(chǎn)生代謝受到的影響最大。一些研究人員，提出線粒體呼吸缺陷可能是癌癥的潛在原因，因為癌細胞經(jīng)常在氧氣存在的情況下發(fā)酵葡萄糖。然而，盡管腫瘤細胞更傾向于有氧糖酵解，但線粒體功能在癌癥中經(jīng)常上調，線粒體生物發(fā)生和質量控制被普遍觀察到。此外，耐藥腫瘤細胞更傾向于氧化磷酸化(OXPHOS)，這發(fā)生在線粒體中并產(chǎn)生大量的atp。已經(jīng)進行了幾項臨床試驗來測試抑制線粒體代謝作為一種新興的癌癥治療方法的有效性。因此，有必要了解與EGFR-TKIs適應性抗性相關的代謝重編程，并建立一個綜合框架，以識別和靶向代謝重編程中涉及的適應性抗性和應激緩解途徑所產(chǎn)生的脆弱性。

奧西替尼(Osi)是一種廣泛應用的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。然而，耐藥性的出現(xiàn)是不可避免的，部分原因是適應性耐藥細胞在初始治療期間逐漸進化。

在這項研究中，作者研究了第三代EGFRTKI奧西替尼治療后腫瘤細胞中的活性氧化磷酸化（OXPHOS），研究者發(fā)現(xiàn)Osi治療迅速觸發(fā)腫瘤細胞的適應性抵抗。代謝組學分析顯示，氧化磷酸化在Osi適應性抗性細胞中顯著增強。在機械上，Osi處理誘導了NCOA4的升高，NCOA4是鐵蛋白自噬的關鍵蛋白，它維持了電子傳遞鏈和OXPHOS的鐵硫簇(ISC)蛋白的合成。此外，適應性抗性細胞中活躍的ISC蛋白合成顯著增加了對銅離子的敏感性。Osi與銅離子載體埃斯氯莫爾聯(lián)合使用可顯著提高歐西的療效，且無額外毒性。總之，本研究揭示了ncoa4介導的鐵蛋白自噬在Osi適應性耐藥中的機制，并介紹了一種有前景的新療法——聯(lián)合銅離子載體來提高其初始療效。

綜上所述，本研究結果表明，NCOA4介導了鐵蛋白自噬和氧化磷酸化導致對EGFR-TKIs的適應性抗性的機制，銅離子載體聯(lián)合使用可顯著提高EGFR-TKIs的初始療效。這些數(shù)據(jù)支持探索結合EGFR- tkis和銅離子載體作為提高EGFR突變NSCLC患者初始反應率和擴大獲益的策略。

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