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2024年6月12日，一篇發(fā)表在Nature Medicine期刊上的題為“PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial”的文章，來自美國加利福尼亞州杜阿爾特希望之城的研究人員開發(fā)的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法的首次人體I期試驗結(jié)果表明，晚期前列腺癌患者可以安全地接受這種細(xì)胞免疫療法的治療，并具有良好的治療活性。

前列腺癌缺乏免疫療法反應(yīng)的原因是多方面的，包括晚期前列腺癌中的強免疫抑制，這限制了局部腫瘤微環(huán)境中的運輸和效應(yīng)T細(xì)胞功能。盡管如此，轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC) 中仍存在獨特的腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原通常且強烈表達，包括前列腺干細(xì)胞抗原 (PSCA) 和前列腺特異性膜抗原 (PSMA)，可將其用作強大的細(xì)胞免疫療法的靶標(biāo)。

PSCA 在前列腺癌中高度表達，并隨著疾病的晚期而增加，特別是在骨轉(zhuǎn)移的情況下。因此，研究者從血液中提取患者的免疫細(xì)胞（即T細(xì)胞），并在實驗室中用CAR對提取出的T細(xì)胞進行重編程，使之能夠識別并攻擊癌細(xì)胞表面上的PSCA蛋白，然后將這些經(jīng)過重編程的 CAR-T 細(xì)胞輸注回患者體內(nèi)，消滅癌細(xì)胞。

這項臨床試驗使用CAR-T細(xì)胞療法治療了14名前列腺干細(xì)胞抗原（prostate stem cell antigen, PSCA）陽性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer， mCRPC）患者，這些患者的癌細(xì)胞已擴散到前列腺以外，對激素治療不再有反應(yīng)。該項臨床的研究結(jié)果如下所示：

（1）事先沒有進行淋巴耗竭化療（lymphodepletion chemotherapy）的患者接受了1億個CAR-T細(xì)胞的單次輸注，其中淋巴耗竭化療是血癌治療中提高CAR-T細(xì)胞療效的常規(guī)方法。由于這是首次進行人體 CAR-T 細(xì)胞試驗，因此必須對患者單獨使用 CAR-T 細(xì)胞的安全性進行評估。

（2）在相同的CAR T細(xì)胞劑量和淋巴耗竭的情況下，出現(xiàn)了膀胱炎或膀胱刺激的劑量限制性毒性副作用。Dorff解釋說，PSCA也存在于膀胱中，因此CAR-T細(xì)胞很可能攻擊了膀胱細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥。這些作者隨后在這項臨床研究中加入了一個新的隊列，采用減少淋巴耗竭的方法，減輕了這種毒性。

（3）14名患者中有4人的前列腺特異性抗原（PSA）水平下降，而PSA是前列腺癌患者疾病進展的血清標(biāo)志物，其中一名患者的PSA水平顯著下降。成像結(jié)果顯示，部分接受治療的患者出現(xiàn)了治療反應(yīng)。

（4）14名患者中有5人出現(xiàn)了輕度或中度細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome），這可能是免疫細(xì)胞向血液中大量、快速釋放細(xì)胞因子所致，也是CAR-T細(xì)胞療法后常見的副作用。細(xì)胞因子釋放綜合征是一種可治療的副作用。

（5）CAR-T 細(xì)胞在 28 天的監(jiān)測期后仍不能保持高水平，這限制了該療法的有效性。這在實體瘤CAR-T細(xì)胞領(lǐng)域是一個常見的難題，這些作者計劃在希望之城使用這種療法的目前已開放招募的后續(xù)臨床試驗中來解決這個問題。

綜上，這項臨床試驗主要發(fā)現(xiàn)了靶向PSCA的CAR-T細(xì)胞是安全的，而且對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)有效，這為沒有其他有效的治療選擇的患者開發(fā)出新的細(xì)胞免疫療法提供了機會。

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