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       Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在早期發(fā)育、器官尺寸維持、機(jī)體再生及腫瘤發(fā)生發(fā)展等過程中發(fā)揮重要作用【1】。YAP轉(zhuǎn)錄輔助因子是Hippo通路關(guān)鍵效應(yīng)分子，其活性主要被上游激酶LATS1/2抑制。磷酸化修飾（S127等位點(diǎn)）后，YAP主要定位細(xì)胞質(zhì)，不能發(fā)揮其調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的功能；相反，非磷酸化修飾的YAP能夠轉(zhuǎn)位細(xì)胞核，調(diào)控一系列促增值、抗凋亡及細(xì)胞干性相關(guān)基因的表達(dá)。同時(shí)，YAP也是一個(gè)致癌蛋白，YAP高表達(dá)或細(xì)胞核定位在多種腫瘤（如大腸癌、肝癌等）中廣泛存在。

       雖然YAP在腫瘤中活化很常見，但是Hippo通路基因在腫瘤中的突變頻率卻不高，因此導(dǎo)致YAP活化的分子機(jī)制還有待揭示。除了磷酸化修飾，其他翻譯后修飾是否也能夠調(diào)節(jié)YAP的活性特別是YAP蛋白的亞細(xì)胞定位呢？相關(guān)研究目前是Hippo領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，其中泛素化、甲基化、糖基化等先后被發(fā)現(xiàn)能夠修飾YAP并調(diào)節(jié)后者的活性【2-4】，其中YAP泛素化修飾最早是2010年UCSD的管坤良課題組（第一作者為趙斌，現(xiàn)為浙大生研院PI）報(bào)道【2】，而糖基化修飾則是去年裴華東課題組報(bào)道【4】。

      同濟(jì)大學(xué)王平教授長(zhǎng)期研究腫瘤微環(huán)境對(duì)關(guān)鍵信號(hào)通路蛋白翻譯后修飾的調(diào)節(jié)分子機(jī)制，對(duì)TOR、NFkB等通路的調(diào)節(jié)機(jī)制提出了新見解。6月29日最新一期Cancer Cell雜志在線發(fā)表了王平教授團(tuán)隊(duì)題為SET1A-mediated mono-methylation at K342 regulates YAP activation by blocking its nuclear export and promotes tumorigenesis的研究論文，從蛋白質(zhì)翻譯后修飾的角度闡明了Hippo通路調(diào)控的新機(jī)制及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。

       該工作發(fā)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶SET1A同YAP互作并導(dǎo)致后者342位賴氨酸（K342）單甲基化，該位點(diǎn)靠近YAP的出核序列NES，相關(guān)修飾則能夠有效阻斷YAP同出核因子CRM1的相互作用、導(dǎo)致YAP在細(xì)胞核中累積、增強(qiáng)YAP靶向基因的表達(dá)。功能研究進(jìn)一步表明，K327M（等同人源YAPK342）敲入小鼠腫瘤易感性更高，在該小鼠中更容易誘導(dǎo)大腸癌的發(fā)生。同時(shí)，在大腸癌及肺癌臨床樣本中，SET1A同YAP K342位點(diǎn)甲基化呈高度正相關(guān)，并能夠有效預(yù)測(cè)病人預(yù)后情況。該工作將Hippo通路同重要表冠遺傳修飾酶聯(lián)系起來，不僅揭示了一種全新的YAP調(diào)節(jié)機(jī)制，還為YAP如何在腫瘤中高度活化提供了一個(gè)完美的解釋。因此，該工作不僅有很好的科學(xué)性，也有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化意義。

       在科學(xué)性方面，該工作揭示了Hippo通路調(diào)控新機(jī)制。我們知道，生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)除了信號(hào)發(fā)生并傳遞到效應(yīng)分子之外，效應(yīng)的持久性（endurance）也是很重要的一個(gè)層面。很多信號(hào)效應(yīng)都有時(shí)效性，YAP也不例外，例如LPA等信號(hào)激活YAP只能維持1-4個(gè)小時(shí)。該發(fā)現(xiàn)提示， LATS1/2激酶對(duì)YAP的調(diào)控是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中開與關(guān)的環(huán)節(jié)，而SET1A則能夠使YAP的效應(yīng)更加持久。在大部分細(xì)胞中，由于上游激酶LATS1/2的存在，YAP都是以磷酸化的狀態(tài)定位在細(xì)胞核外面，這種情景下，SET1A并不能夠調(diào)節(jié)YAP。當(dāng)LATS1/2激酶關(guān)閉，YAP去除磷酸化并轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核之后，SET1A能夠通過甲基化修飾YAP，增加YAP在細(xì)胞核中滯留時(shí)間，促進(jìn)YAP的轉(zhuǎn)錄功能。

    在臨床轉(zhuǎn)化方面，該工作揭示了YAP在腫瘤中活化的機(jī)制，而YAP的甲基化修飾也成為一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)。同時(shí)，在腫瘤病人預(yù)后方面，YAP K342me的表現(xiàn)比YAP本身更好，高SET1A及高YAP K342me能夠鑒別預(yù)后最差的一類病人，相關(guān)信息有可能成為臨床判斷的一個(gè)重要依據(jù)。

       王平教授的新作僅是一系列工作的開端，今后對(duì)YAP K342M敲入小鼠及SET1A小鼠模型的進(jìn)一步分析，會(huì)使我們對(duì)Hippo通路的調(diào)節(jié)機(jī)制的了解更深入，同時(shí)也能夠?yàn)槟[瘤的精準(zhǔn)治療提供更多的思路。

參考文獻(xiàn)：

1、Yu, F. X., Zhao, B., & Guan, K. L. (2015). Hippo pathway in organ size control, tissue homeostasis, and cancer. Cell, 163(4), 811-828.

2、Zhao, B., Li, L., Tumaneng, K., Wang, C. Y., & Guan, K. L. (2010). A coordinated phosphorylation by Lats and CK1 regulates YAP stability through SCFβ-TRCP. Genes & development, 24(1), 72-85.

3、Oudhoff, M. J., Freeman, S. A., Couzens, A. L., Antignano, F., Kuznetsova, E., Min, P. H., ... & Arrowsmith, C. H. (2013). Control of the hippo pathway by Set7-dependent methylation of Yap.Developmental cell, 26(2), 188-194.

4、Peng, C., Zhu, Y., Zhang, W., Liao, Q., Chen, Y., Zhao, X., ... & Yang, D. (2017). Regulation of the hippo-YAP pathway by glucose sensor O-GlcNAcylation. Molecular cell, 68(3), 591-604.