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十多年來，科學(xué)家們一直致力于了解colibactin---一種由某些大腸桿菌菌株產(chǎn)生的化合物---與結(jié)直腸癌之間的關(guān)聯(lián)，但是因不能夠分離這種化合物而一直受阻。因此，美國哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)教授Emily Balskus決定收拾這個爛攤子。
在一項(xiàng)新的研究中，Balskus及其同事們試圖通過準(zhǔn)確地鑒定出colibactin如何與DNA發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生DNA加合物來理解這種化合物如何導(dǎo)致癌癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月15日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA”。
Balskus說，“自2006年以來，人們就已知道某些腸道共生細(xì)菌---主要是大腸桿菌菌株---存在一組讓它們能夠合成導(dǎo)致DNA損傷的分子的基因。多年來，已有許多研究表明攜帶這種合成途徑的細(xì)菌的豐度與人類癌癥之間存在相關(guān)性，而且結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的多種小鼠模型已證實(shí)了這組特定的基因能夠影響腫瘤的進(jìn)展和侵襲性�！�
不幸的是，到目前為止，科學(xué)家們還沒有找到分離通過這種途徑產(chǎn)生的colibactin的方法，這就使得人們對它的作用機(jī)制一無所知。
Balskus說，“我的實(shí)驗(yàn)室開始研究這一點(diǎn)，這是因?yàn)槲覀儗θ绾卫斫饽銦o法分離的分子的問題感興趣。我們早前對colibactin研究的結(jié)論是我們和其他研究這種途徑的團(tuán)體令人意料之外地發(fā)現(xiàn)這種天然產(chǎn)物含有所謂的環(huán)丙烷環(huán)（cyclopropane ring）�！�
Balskus及其同事們認(rèn)為正是這種化學(xué)結(jié)構(gòu)形成了colibactin彈頭，這是因?yàn)轭愃频慕Y(jié)構(gòu)存在于其他無關(guān)的能夠通過與DNA發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致DNA損傷的分子中。
Balskus說，“當(dāng)我們意識到這一點(diǎn)時，我們猜測與DNA的直接相互作用可能在colibactin的基因毒性作用中起著重要的作用。這為獲取有關(guān)colibactin結(jié)構(gòu)的信息提供了新的策略---我們不是試圖分離這種化合物本身，而是能夠分離和描述它與DNA發(fā)生反應(yīng)后產(chǎn)生的DNA加合物�！�
然而，分離這些DNA加合物并非易事。為了做到這一點(diǎn)，Balskus和她的團(tuán)隊(duì)尋求美國明尼蘇達(dá)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授Silvia Balbo的幫助。Balbo開發(fā)出一種新的技術(shù)，允許人們能夠根據(jù)這些DNA加合物在高分辨率質(zhì)譜儀中產(chǎn)生的碎片來鑒定它們。
Balskus說道，“我們所做的實(shí)驗(yàn)就是獲取一種能夠產(chǎn)生colibactin的大腸桿菌菌株和一種具有相同基因型的大腸桿菌突變菌株，這種突變菌株的唯一不同在于它沒有產(chǎn)生colibactin的基因簇。我們將這兩種菌株與人細(xì)胞系一起培養(yǎng)......并從這兩組人細(xì)胞中分離出DNA，將它放入質(zhì)譜儀中，并比較樣品中不同DNA加合物的豐度，這樣我們就能夠發(fā)現(xiàn)僅由經(jīng)過產(chǎn)生colibactin的細(xì)菌菌株處理的人細(xì)胞系產(chǎn)生的DNA加合物�！�
Balskus說，在有了這些信息之后，他們的下一個挑戰(zhàn)是理解這些DNA加合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。Balskus說，“基于質(zhì)譜儀中產(chǎn)生的碎片，它們看起來來自colibactin，但是這并不足解析出它的化學(xué)結(jié)構(gòu)。我實(shí)驗(yàn)室的研究人員所做的，是一項(xiàng)英勇的努力，就是用化學(xué)方法合成了一種標(biāo)準(zhǔn)品……然后我們將它與在這些人細(xì)胞系中產(chǎn)生的DNA加合物進(jìn)行比較，它們是一樣的�！�
為了證實(shí)這個過程也在活的動物身上起作用，Balskus團(tuán)隊(duì)與美國哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院的Wendy Garrett合作開展一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，將能夠產(chǎn)生colibactin的大腸桿菌菌株和不能夠產(chǎn)生這種化合物的大腸桿菌菌株定植到無菌小鼠體內(nèi)。
Balskus說，“我們發(fā)現(xiàn)我們在接受能夠產(chǎn)生colibactin的大腸桿菌菌株定植的小鼠結(jié)腸上皮組織中檢測到這些相同的DNA加合物。這表明我們和其他人在體外進(jìn)行的所有化學(xué)反應(yīng)都可能與體內(nèi)正在發(fā)生的事情有關(guān)�！�
展望未來，Balskus希望研究他們是否能夠在患者樣本中檢測到這些相同的DNA加合物，并了解colibactin引起的特定類型的DNA損傷以及它們是否會影響癌癥產(chǎn)生。
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